Fruquintinib plus checkpointremmer gecombineerd of sequentieel TAS-102 bij colorectale kankerpatiënten die progressie vertoonden onder tweedelijns standaardtherapie: een prospectieve, multicohort, enkelvoudig centrum, fase Ib/II-studie

Inclusiecriteria:

• Volledig geïnformeerd over deze studie en vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekend;
• Leeftijd 18-75 jaar (inclusief);
• Histologisch bevestigd niet-resectabele gemetastaseerd colorectaal carcinoom;
• Bevestigde pMMR (proficient mismatch repair) status zonder eiwitverlies, bepaald door: PCR-test die microsatelliet stabiel (MSS) of lage microsatelliet instabiliteit (MSI-L) toont, OF Immunohistochemie (IHC) die intacte DNA mismatch repair (MMR) eiwitexpressie aantoont (inclusief MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2);
• Falen of intolerantie voor twee eerdere lijnen standaard systemische therapie voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2;
• Body Mass Index (BMI) ≥18 kg/m²;
• Levensverwachting ≥3 maanden;
• Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd (geen bloedcomponenten of groeifactoren toegestaan binnen 14 dagen vóór inschrijving):
• Hematologische functie:

Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Witte bloedcellentelling (WBC) ≥4,0×10⁹/L; Bloedplaatjestelling ≥100×10⁹/L; Hemoglobine ≥90 g/L; -Hepatische functie: Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5× bovengrens normaal (ULN); Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤5×ULN;

-Renale functie: Bloedureumstikstof (BUN) en creatinine (Cr) ≤1,5×ULN; Creatinineklaring (CCr) ≥50 mL/min;

-Cardiale functie: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50%; QT-interval gecorrigeerd volgens Fridericia's formule (QTcF) <470 ms;

-Stollingsfunctie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN;

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken;
• Goede therapietrouw en bereidheid om mee te werken aan follow-up bezoeken.

Exclusiecriteria:

• Niet in staat om het studieprotocol of de studieprocedures na te leven;
• Eerdere behandeling met TAS-102 (trifluridine/tipiracil);
• Eerdere behandeling met VEGFR-remmers;
• Eerdere behandeling met immuuncheckpointremmers;
• Gelijktijdig gebruik van andere experimentele geneesmiddelen, of deelname aan een andere klinische studie met experimentele geneesmiddelbehandeling binnen 4 weken vóór inschrijving;
• Vaccinatie met geïnactiveerde vaccins binnen 4 weken vóór inschrijving of geplande vaccinatie tijdens de studieperiode;
• Grote chirurgie, ernstig traumatisch letsel, fractuur of ulcus binnen 4 weken vóór inschrijving;
• Bloedtransfusie, bloedproducten of hematopoëtische factoren (zoals albumine, granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], etc.) binnen 28 dagen vóór inschrijving;
• Alcohol- of drugsmisbruik binnen 4 weken vóór inschrijving;
• Factoren die de orale toediening van geneesmiddelen beïnvloeden;
• Gelijktijdige aanwezigheid van een van de volgende aandoeningen:
• Ongereguleerde hypertensie, coronaire hartziekte, aritmie of hartfalen;
• Ongereguleerde ernstige gelijktijdige infectie die tot invaliditeit leidt;
• Proteïnurie ≥2+ (1,0 g/24 h);
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingneiging binnen 2 maanden vóór inschrijving, ongeacht ernst;
• Arteriële/veneuze trombo-embolische gebeurtenissen binnen 12 maanden vóór eerste behandeling, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval), etc.;
• Acuut myocardinfarct, acuut coronair syndroom of coronaire bypassoperatie (CABG) binnen 6 maanden vóór eerste behandeling;
• Fractuur of langdurig niet-genezende wonden;
• Stollingsdysfunctie, bloedingneiging, of momenteel antistollingstherapie;
• Bewijs van centraal zenuwstelsel (CZS) metastase, of vergezeld van ernstige maligne pleura-effusie of ascites;
• Andere maligniteiten binnen 5 jaar vóór inschrijving, behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid na curatieve chirurgie, of carcinoma in situ van de cervix;
• Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte binnen 4 weken vóór inschrijving;
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie;
• Bekende overgevoeligheid voor de studie geneesmiddelen of een van hun hulpstoffen;
• Onopgeloste toxiciteiten groter dan CTCAE v5.0 Graad 1 van eerdere antikankertherapie, exclusief alopecia, lymfopenie en oxaliplatin-geïnduceerde neurotoxiciteit ≤Graad 2;
• Elke andere ziekte, klinisch significante metabole afwijking, lichamelijk onderzoek afwijking of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, een redelijk vermoeden geeft dat de patiënt een aandoening heeft die ongeschikt is voor het gebruik van het studie geneesmiddel (bijv. epileptische aanvallen die behandeling vereisen), of die de interpretatie van studieresultaten zou beïnvloeden, of de patiënt een hoog risico zou geven;
• Zwangere of zogende vrouwen;
• Elke patiënt die door de onderzoeker als ongeschikt wordt geacht voor inschrijving in deze studie.