Fruquintinib v kombinaci s inhibitorem kontrolního bodu nebo sekvenčně s TAS-102 u pacientů s kolorektálním karcinomem, kteří pokročili na standardní terapii druhé linie: prospektivní, vícekohortní, jednocentrická, fáze Ib/II studie

Kritéria pro zařazení:

• Plně informován/a o této studii a dobrovolně podepsal/a informovaný souhlas;
• Věk 18–75 let (včetně);
• Histologicky potvrzený neresekovatelný metastatický kolorektální karcinom;
• Potvrzený status pMMR (proficient mismatch repair) bez ztráty proteinu, stanovený: PCR testováním vykazujícím mikrosatelitovou stabilitu (MSS) nebo nízkou mikrosatelitovou nestabilitu (MSI-L), NEBO imunohistochemií (IHC) prokazující intaktní expresi proteinů DNA mismatch repair (MMR) (včetně MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2);
• Selhání nebo intolerance dvou předchozích linií standardní systémové terapie pro metastatický kolorektální karcinom;
• Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2;
• Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥18 kg/m²;
• Předpokládaná délka života ≥3 měsíce;
• Dostatečná funkce orgánů definovaná níže (žádné krevní složky ani růstové faktory nejsou povoleny do 14 dnů před zařazením):
• Hematologická funkce:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l; Počet bílých krvinek (WBC) ≥4,0×10⁹/l; Počet trombocytů ≥100×10⁹/l; Hemoglobin ≥90 g/l; -Jaterní funkce: Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5× horní hranice normálu (ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤5×ULN;

-Ledvinná funkce: Močovina v krvi (BUN) a kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN; Clearance kreatininu (CCr) ≥50 ml/min;

-Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50%; QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) <470 ms;

-Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN;

• Ženy v reprodukčním věku musí používat účinnou antikoncepci;
• Dobrá compliance a ochota spolupracovat s následnými kontrolami.

Kritéria pro vyloučení:

• Neschopnost dodržet studijní protokol nebo postupy studie;
• Předchozí léčba TAS-102 (trifluridin/tipiracil);
• Předchozí léčba inhibitory VEGFR;
• Předchozí léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů;
• Současné užívání jakýchkoli jiných experimentálních léků nebo účast v jiné klinické studii s experimentální léčbou do 4 týdnů před zařazením;
• Očkování inaktivovanými vakcínami do 4 týdnů před zařazením nebo plánované očkování během studie;
• Velký chirurgický výkon, závažné traumatické poranění, zlomenina nebo vřed do 4 týdnů před zařazením;
• Krevní transfuze, krevní produkty nebo hematopoetické faktory (jako albumin, granulocytární kolonie stimulující faktor [G-CSF] apod.) do 28 dnů před zařazením;
• Zneužívání alkoholu nebo drog do 4 týdnů před zařazením;
• Jakékoli faktory ovlivňující perorální podávání léků;
• Současná přítomnost kteréhokoli z následujících stavů:
• Nekontrolovaná hypertenze, ischemická choroba srdeční, arytmie nebo srdeční selhání;
• Nekontrolovaná závažná současná infekce vedoucí k invaliditě;
• Proteinurie ≥2+ (1,0 g/24 h);
• Důkazy nebo anamnéza krvácivé tendence do 2 měsíců před zařazením, bez ohledu na závažnost;
• Arteriální/venózní tromboembolické příhody do 12 měsíců před první léčbou, jako je cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky) apod.;
• Akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndrom nebo koronární bypass (CABG) do 6 měsíců před první léčbou;
• Zlomenina nebo dlouhodobě se nehojící rány;
• Porucha srážlivosti, krvácivá tendence nebo současná antikoagulační léčba;
• Důkazy metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo přítomnost závažného maligního pleurálního výpotku nebo ascitu;
• Jiná malignita do 5 let před zařazením, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže po kurativní operaci nebo karcinomu in situ děložního hrdla;
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění do 4 týdnů před zařazením;
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánů;
• Známá přecitlivělost na studijní léky nebo kteroukoli z jejich pomocných látek;
• Nevyřešené toxicity větší než stupeň 1 dle CTCAE v5.0 z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie, lymfopenie a neurotoxicity indukované oxaliplatinem ≤stupeň 2;
• Jakékoli jiné onemocnění, klinicky významná metabolická abnormalita, abnormální fyzikální vyšetření nebo laboratorní abnormalita, u kterých podle úsudku vyšetřovatele existuje důvodné podezření, že pacient má stav nevhodný pro použití studijního léku (např. epileptické záchvaty vyžadující léčbu), nebo které by ovlivnily interpretaci výsledků studie, nebo by pacienta vystavily vysokému riziku;
• Těhotné nebo kojící ženy;
• Jakýkoli pacient, kterého vyšetřovatel považuje za nevhodného pro zařazení do této studie.