Fruquintinib più Inibitore dei Checkpoint Combinato o Sequenziale TAS-102 in Pazienti con Carcinoma Colorettale che Hanno Proseguito sulla Terapia Standard di Seconda Linea: uno Studio Prospettico, Multi-coorte, Monocentrico, di Fase Ib/II

Criteri di inclusione:

• Completamente informato/a su questo studio e ha firmato volontariamente il modulo di consenso informato;
• Età 18-75 anni (inclusi);
• Carcinoma del colon-retto metastatico non resecabile confermato istologicamente;
• Stato pMMR (proficient mismatch repair) confermato senza perdita proteica, determinato da: test PCR che mostra microsatellite stabile (MSS) o bassa instabilità dei microsatelliti (MSI-L), OPPURE Immunoistochimica (IHC) che dimostra un'espressione proteica intatta del DNA mismatch repair (MMR) (inclusi MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2);
• Fallimento o intolleranza a due precedenti linee di terapia sistemica standard per il carcinoma del colon-retto metastatico;
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
• Indice di massa corporea (BMI) ≥18 kg/m²;
• Aspettativa di vita ≥3 mesi;
• Funzione d'organo adeguata come definito di seguito (non sono consentiti componenti ematici o fattori di crescita entro 14 giorni prima dell'arruolamento):
• Funzione ematologica:

Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/L; Conteggio dei globuli bianchi (WBC) ≥4.0×10⁹/L; Conta piastrinica ≥100×10⁹/L; Emoglobina ≥90 g/L; -Funzione epatica: Bilirubina totale (TBIL) ≤1.5× limite superiore del normale (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤5×ULN;

-Funzione renale: Azotemia (BUN) e creatinina (Cr) ≤1.5×ULN; Clearance della creatinina (CCr) ≥50 mL/min;

-Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%; Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) <470 ms;

-Funzione della coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5×ULN; Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1.5×ULN;

• Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace;
• Buona compliance e disponibilità a collaborare con le visite di follow-up.

Criteri di esclusione:

• Incapacità di rispettare il protocollo dello studio o le procedure dello studio;
• Trattamento precedente con TAS-102 (trifluridina/tipiracil);
• Trattamento precedente con inibitori del VEGFR;
• Trattamento precedente con inibitori dei checkpoint immunitari;
• Uso concomitante di qualsiasi altro farmaco sperimentale, o partecipazione a un altro studio clinico con trattamento farmacologico sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
• Vaccinazione con vaccini inattivati entro 4 settimane prima dell'arruolamento o vaccinazione pianificata durante il periodo dello studio;
• Intervento chirurgico maggiore, grave trauma, frattura o ulcera entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
• Trasfusione di sangue, prodotti ematici o fattori ematopoietici (come albumina, fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], ecc.) entro 28 giorni prima dell'arruolamento;
• Abuso di alcol o droghe entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
• Qualsiasi fattore che influenzi la somministrazione orale del farmaco;
• Presenza concomitante di una qualsiasi delle seguenti condizioni:
• Ipertensione non controllata, malattia coronarica, aritmia o insufficienza cardiaca;
• Infezione grave concomitante non controllata che causa disabilità;
• Proteinuria ≥2+ (1.0 g/24 h);
• Evidenza o anamnesi di tendenza al sanguinamento entro 2 mesi prima dell'arruolamento, indipendentemente dalla gravità;
• Eventi tromboembolici arteriosi/venosi entro 12 mesi prima del primo trattamento, come incidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), ecc.;
• Infarto miocardico acuto, sindrome coronarica acuta o bypass aorto-coronarico (CABG) entro 6 mesi prima del primo trattamento;
• Frattura o ferite di lunga durata non guarite;
• Disfunzione della coagulazione, tendenza al sanguinamento o attualmente in terapia anticoagulante;
• Evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), o accompagnata da grave versamento pleurico maligno o ascite;
• Altri tumori maligni entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle dopo intervento chirurgico curativo, o carcinoma in situ della cervice;
• Malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
• Trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto d'organo precedente;
• Ipersensibilità nota ai farmaci dello studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti;
• Tossicità non risolte superiori al Grado 1 CTCAE v5.0 da precedente terapia antitumorale, escluse alopecia, linfopenia e neurotossicità indotta da oxaliplatino ≤Grado 2;
• Qualsiasi altra malattia, anomalia metabolica clinicamente significativa, anomalia all'esame fisico o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, fornisca un sospetto ragionevole che il paziente abbia una condizione non idonea all'uso del farmaco dello studio (ad esempio, crisi epilettiche che richiedono trattamento), o che influenzi l'interpretazione dei risultati dello studio, o che ponga il paziente ad alto rischio;
• Donne in gravidanza o in allattamento;
• Qualsiasi paziente considerato non idoneo all'arruolamento in questo studio dallo sperimentatore.