Fruquintinib plus Checkpoint-Inhibitor kombiniert oder sequenziell mit TAS-102 bei kolorektalen Karzinompatienten nach Progress unter Zweitlinien-Standardtherapie: eine prospektive, multikohortige, einzentrische Phase-Ib/II-Studie

Einschlusskriterien:

• Vollständig über diese Studie informiert und freiwillig die Einwilligungserklärung unterschrieben;
• Alter 18–75 Jahre (einschließlich);
• Histologisch bestätigtes nicht resektables metastasiertes kolorektales Karzinom;
• Bestätigter pMMR-Status (proficient mismatch repair) ohne Proteinverlust, bestimmt durch: PCR-Test, der mikrostatellitenstabil (MSS) oder niedrige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-L) zeigt, ODER Immunhistochemie (IHC), die intakte DNA-Mismatch-Repair (MMR)-Proteinexpression (einschließlich MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2) nachweist;
• Versagen oder Unverträglichkeit von zwei vorherigen Linien der Standard-Systemtherapie für metastasiertes kolorektales Karzinom;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0–2;
• Body-Mass-Index (BMI) ≥18 kg/m²;
• Lebenserwartung ≥3 Monate;
• Ausreichende Organfunktion wie nachstehend definiert (keine Blutbestandteile oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung erlaubt):
• Hämatologische Funktion:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Weiße Blutkörperchenzahl (WBC) ≥4,0×10⁹/L; Thrombozytenzahl ≥100×10⁹/L; Hämoglobin ≥90 g/L; -Hepatische Funktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×obere Normgrenze (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤5×ULN;

-Renale Funktion: Harnstoffstickstoff (BUN) und Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN; Kreatinin-Clearance (CCr) ≥50 mL/min;

-Kardiale Funktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%; nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall (QTcF) <470 ms;

-Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN;

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame Verhütungsmittel anwenden;
• Gute Compliance und Bereitschaft zur Zusammenarbeit bei Nachuntersuchungen.

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, das Studienprotokoll oder die Studienverfahren einzuhalten;
• Vorherige Behandlung mit TAS-102 (Trifluridin/Tipiracil);
• Vorherige Behandlung mit VEGFR-Inhibitoren;
• Vorherige Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren;
• Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfpräparate oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparatbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
• Impfung mit inaktivierten Impfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder geplante Impfung während der Studienperiode;
• Größere Operation, schwere traumatische Verletzung, Fraktur oder Ulkus innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
• Bluttransfusion, Blutprodukte oder hämatopoetische Faktoren (wie Albumin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] etc.) innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung;
• Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
• Alle Faktoren, die die orale Arzneimitteleinnahme beeinträchtigen;
• Gleichzeitiges Vorliegen einer der folgenden Bedingungen:
• Unkontrollierte Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Arrhythmie oder Herzinsuffizienz;
• Unkontrollierte schwere Begleitinfektion, die zu Behinderung führt;
• Proteinurie ≥2+ (1,0 g/24 h);
• Nachweis oder Anamnese einer Blutungsneigung innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung, unabhängig vom Schweregrad;
• Arterielle/venöse thromboembolische Ereignisse innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Behandlung, wie zerebrovaskulärer Insult (einschließlich transitorische ischämische Attacke) etc.;
• Akuter Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom oder Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Behandlung;
• Fraktur oder langfristig nicht verheilte Wunden;
• Gerinnungsstörung, Blutungsneigung oder derzeitige Antikoagulanzientherapie;
• Nachweis von ZNS-Metastasen oder begleitet von schwerem malignem Pleuraerguss oder Aszites;
• Andere Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut nach kurativer Operation oder Zervixkarzinom in situ;
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Anamnese einer Autoimmunerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation;
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Prüfpräparate oder einen ihrer Hilfsstoffe;
• Nicht aufgelöste Toxizitäten >CTCAE v5.0 Grad 1 von vorheriger Antitumortherapie, außer Alopezie, Lymphopenie und Oxaliplatin-induzierter Neurotoxizität ≤Grad 2;
• Jede andere Erkrankung, klinisch signifikante Stoffwechselanomalie, körperliche Untersuchungsanomalie oder Laboranomalie, die nach Einschätzung des Prüfarztes begründeten Verdacht auf eine für die Anwendung des Prüfpräparats ungeeignete Erkrankung (z.B. behandlungsbedürftige epileptische Anfälle) ergibt oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen würde;
• Schwangere oder stillende Frauen;
• Jeder Patient, der nach Einschätzung des Prüfarztes für diese Studie nicht geeignet ist.