Fruquintinib Mais Inibidor de Checkpoint Combinado ou Sequencial TAS-102 em Doentes com Cancro Colorretal que Progrediram com Terapia Padrão de Segunda Linha: um Estudo Prospectivo, Multicohorte, Monocêntrico, de Fase Ib/II

Critérios de Inclusão:

• Totalmente informado sobre este estudo e assinou voluntariamente o formulário de consentimento informado;
• Idade entre 18 e 75 anos (inclusive);
• Cancro colorretal metastático irressecável confirmado histologicamente;
• Estado pMMR (reparação de incompatibilidade proficiente) confirmado sem perda proteica, determinado por: Teste PCR mostrando microsatélites estáveis (MSS) ou baixa instabilidade de microsatélites (MSI-L), OU Imunohistoquímica (IHC) demonstrando expressão intacta da proteína de reparação de incompatibilidade de ADN (MMR) (incluindo MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2);
• Falha ou intolerância a duas linhas anteriores de terapia sistémica padrão para cancro colorretal metastático;
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2;
• Índice de Massa Corporal (IMC) ≥18 kg/m²;
• Esperança de vida ≥3 meses;
• Função orgânica adequada conforme definido abaixo (sem componentes sanguíneos ou fatores de crescimento permitidos nos 14 dias anteriores à inscrição):
• Função Hematológica:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥4,0×10⁹/L; Contagem de plaquetas ≥100×10⁹/L; Hemoglobina ≥90 g/L; -Função Hepática: Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5× limite superior do normal (ULN); Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤5×ULN;

-Função Renal: Azoto ureico no sangue (BUN) e creatinina (Cr) ≤1,5×ULN; Clearance de creatinina (CCr) ≥50 mL/min;

-Função Cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50%; Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) <470 ms;

-Função de Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN; Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×ULN;

• Mulheres com potencial de procriação devem usar contraceção eficaz;
• Boa adesão e disponibilidade para cooperar com as visitas de seguimento.

Critérios de Exclusão:

• Incapacidade de cumprir o protocolo do estudo ou os procedimentos do estudo;
• Tratamento anterior com TAS-102 (trifluridina/tipiraci);
• Tratamento anterior com inibidores de VEGFR;
• Tratamento anterior com inibidores de checkpoint imunológico;
• Uso simultâneo de quaisquer outros medicamentos investigacionais, ou participação noutro ensaio clínico com tratamento medicamentoso investigacional nas 4 semanas anteriores à inscrição;
• Vacinação com vacinas inativadas nas 4 semanas anteriores à inscrição ou vacinação planeada durante o período do estudo;
• Cirurgia maior, lesão traumática grave, fratura ou úlcera nas 4 semanas anteriores à inscrição;
• Transfusão de sangue, hemoderivados ou fatores hematopoiéticos (como albumina, fator estimulante de colónias de granulócitos [G-CSF], etc.) nos 28 dias anteriores à inscrição;
• Abuso de álcool ou drogas nas 4 semanas anteriores à inscrição;
• Quaisquer fatores que afetem a administração oral de medicamentos;
• Presença simultânea de qualquer uma das seguintes condições:
• Hipertensão não controlada, doença arterial coronária, arritmia ou insuficiência cardíaca;
• Infeção grave não controlada resultando em incapacidade;
• Proteinúria ≥2+ (1,0 g/24 h);
• Evidência ou história de tendência hemorrágica nos 2 meses anteriores à inscrição, independentemente da gravidade;
• Eventos tromboembólicos arteriais/venosos nos 12 meses anteriores ao primeiro tratamento, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório), etc.;
• Enfarte agudo do miocárdio, síndrome coronária aguda ou cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) nos 6 meses anteriores ao primeiro tratamento;
• Fratura ou feridas de longa duração não cicatrizadas;
• Disfunção de coagulação, tendência hemorrágica ou atualmente em terapia anticoagulante;
• Evidência de metástase do sistema nervoso central (SNC), ou acompanhada de derrame pleural maligno grave ou ascite;
• Outras malignidades nos 5 anos anteriores à inscrição, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele após cirurgia curativa, ou carcinoma in situ do colo do útero;
• Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune nas 4 semanas anteriores à inscrição;
• Transplante alogénico de medula óssea ou transplante de órgãos anterior;
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos seus excipientes;
• Toxicidades não resolvidas superiores ao Grau 1 do CTCAE v5.0 de terapias anticancro anteriores, excluindo alopécia, linfopenia e neurotoxicidade induzida por oxaliplatina ≤Grau 2;
• Qualquer outra doença, anomalia metabólica clinicamente significativa, anomalia no exame físico ou anomalia laboratorial que, a critério do investigador, forneça suspeita razoável de que o paciente tenha uma condição inadequada para o uso do medicamento do estudo (por exemplo, convulsões epilépticas que requerem tratamento), ou que afete a interpretação dos resultados do estudo, ou que coloque o paciente em alto risco;
• Mulheres grávidas ou a amamentar;
• Qualquer paciente considerado inadequado para inscrição neste estudo pelo investigador.