Фруквинтиниб плюс ингибитор контрольных точек в комбинации или последовательно с TAS-102 у пациентов с колоректальным раком, прогрессировавших после стандартной терапии второй линии: проспективное, многокогортное, одноцентровое исследование фазы Ib/II

Критерии включения:

• Полностью информирован(а) об этом исследовании и добровольно подписал(а) форму информированного согласия;
• Возраст 18–75 лет (включительно);
• Гистологически подтверждённый неоперабельный метастатический колоректальный рак;
• Подтверждённый статус pMMR (профициентный репаративный статус) без потери белка, определённый с помощью: ПЦР-тестирования, показывающего микросателлитную стабильность (MSS) или низкую микросателлитную нестабильность (MSI-L), ИЛИ иммуногистохимии (ИГХ), демонстрирующей интактную экспрессию белков репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) (включая MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2);
• Неэффективность или непереносимость двух предыдущих линий стандартной системной терапии метастатического колоректального рака;
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2;
• Индекс массы тела (ИМТ) ≥18 кг/м²;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;
• Адекватная функция органов, как определено ниже (не допускаются компоненты крови или факторы роста в течение 14 дней до включения):
• Гематологическая функция:

Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л; количество лейкоцитов (КЛ) ≥4,0×10⁹/л; количество тромбоцитов ≥100×10⁹/л; гемоглобин ≥90 г/л; -Печёночная функция: общий билирубин (ОБ) ≤1,5× верхней границы нормы (ВГН); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤5×ВГН;

-Почечная функция: мочевина крови (МК) и креатинин (Кр) ≤1,5×ВГН; клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин;

-Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%; интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF) <470 мс;

-Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН;

• Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию;
• Хорошая приверженность и готовность к сотрудничеству при последующих визитах.

Критерии исключения:

• Неспособность соблюдать протокол исследования или процедуры исследования;
• Предыдущее лечение TAS-102 (трифлуридин/типирацил);
• Предыдущее лечение ингибиторами VEGFR;
• Предыдущее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек;
• Одновременное использование любых других исследуемых препаратов или участие в другом клиническом исследовании с применением исследуемых препаратов в течение 4 недель до включения;
• Вакцинация инактивированными вакцинами в течение 4 недель до включения или планируемая вакцинация в период исследования;
• Крупная операция, тяжёлая травма, перелом или язва в течение 4 недель до включения;
• Переливание крови, препараты крови или гемопоэтические факторы (такие как альбумин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF] и т.д.) в течение 28 дней до включения;
• Злоупотребление алкоголем или наркотиками в течение 4 недель до включения;
• Любые факторы, влияющие на пероральный приём препарата;
• Наличие любого из следующих состояний:
• Неконтролируемая гипертензия, ишемическая болезнь сердца, аритмия или сердечная недостаточность;
• Неконтролируемая тяжёлая сопутствующая инфекция, приводящая к инвалидности;
• Протеинурия ≥2+ (1,0 г/24 ч);
• Признаки или анамнез склонности к кровотечениям в течение 2 месяцев до включения, независимо от степени тяжести;
• Артериальные/венозные тромбоэмболические события в течение 12 месяцев до первого лечения, такие как цереброваскулярное нарушение (включая транзиторную ишемическую атаку) и т.д.;
• Острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до первого лечения;
• Перелом или длительно незаживающие раны;
• Нарушение свёртываемости крови, склонность к кровотечениям или текущая антикоагулянтная терапия;
• Признаки метастазирования в центральную нервную систему (ЦНС) или сопутствующий тяжёлый злокачественный плевральный выпот или асцит;
• Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет до включения, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи после радикальной операции или рака шейки матки in situ;
• Активное аутоиммунное заболевание или анамнез аутоиммунного заболевания в течение 4 недель до включения;
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация органов;
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или любому из их вспомогательных веществ;
• Неразрешённые токсичности >1 степени по CTCAE v5.0 от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, лимфопении и нейротоксичности, вызванной оксалиплатином ≤2 степени;
• Любое другое заболевание, клинически значимое метаболическое нарушение, отклонение при физикальном обследовании или лабораторное отклонение, которое, по мнению исследователя, даёт основания подозревать, что у пациента есть состояние, непригодное для использования исследуемого препарата (например, эпилептические припадки, требующие лечения), или которое может повлиять на интерпретацию результатов исследования, или подвергнет пациента высокому риску;
• Беременные или кормящие женщины;
• Любой пациент, который, по мнению исследователя, не подходит для включения в это исследование.