Fruquintinib más inhibidor de punto de control combinado o secuencial TAS-102 en pacientes con cáncer colorrectal que progresaron con terapia estándar de segunda línea: un estudio prospectivo, multicohorte, monocentro, de fase Ib/II

Criterios de inclusión:

• Completamente informado sobre este estudio y firmado voluntariamente el formulario de consentimiento informado;
• Edad de 18 a 75 años (inclusive);
• Cáncer colorrectal metastásico irresecable confirmado histológicamente;
• Estado pMMR (reparación de errores de emparejamiento competente) confirmado sin pérdida de proteína, determinado por: Prueba de PCR que muestra microsatélites estables (MSS) o baja inestabilidad de microsatélites (MSI-L), O Inmunohistoquímica (IHC) que demuestra expresión intacta de proteínas de reparación de errores de emparejamiento de ADN (MMR) (incluyendo MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2);
• Fracaso o intolerancia a dos líneas previas de terapia sistémica estándar para cáncer colorrectal metastásico;
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2;
• Índice de Masa Corporal (IMC) ≥18 kg/m²;
• Expectativa de vida ≥3 meses;
• Función orgánica adecuada según se define a continuación (no se permiten componentes sanguíneos o factores de crecimiento dentro de los 14 días previos al reclutamiento):
• Función hematológica:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.5×10⁹/L; Recuento de glóbulos blancos (RGW) ≥4.0×10⁹/L; Recuento de plaquetas ≥100×10⁹/L; Hemoglobina ≥90 g/L; -Función hepática: Bilirrubina total (BT) ≤1.5× límite superior de lo normal (LSN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤5×LSN;

-Función renal: Nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina (Cr) ≤1.5×LSN; Aclaramiento de creatinina (ACr) ≥50 mL/min;

-Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%; Intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) <470 ms;

-Función de coagulación: Razón normalizada internacional (RNI) ≤1.5×LSN; Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1.5×LSN;

• Las mujeres con potencial de procrear deben usar anticoncepción efectiva;
• Buena adherencia y dispuestas a cooperar con las visitas de seguimiento.

Criterios de exclusión:

• Incapacidad para cumplir con el protocolo del estudio o los procedimientos del estudio;
• Tratamiento previo con TAS-102 (trifluridina/tipiracil);
• Tratamiento previo con inhibidores de VEGFR;
• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitario;
• Uso concurrente de cualquier otro fármaco en investigación, o participación en otro ensayo clínico con tratamiento farmacológico en investigación dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento;
• Vacunación con vacunas inactivadas dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento o vacunación planificada durante el período de estudio;
• Cirugía mayor, lesión traumática grave, fractura o úlcera dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento;
• Transfusión de sangre, productos sanguíneos o factores hematopoyéticos (como albúmina, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], etc.) dentro de los 28 días previos al reclutamiento;
• Abuso de alcohol o drogas dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento;
• Cualquier factor que afecte la administración oral de fármacos;
• Presencia concurrente de cualquiera de las siguientes condiciones:
• Hipertensión no controlada, enfermedad arterial coronaria, arritmia o insuficiencia cardíaca;
• Infección grave concurrente no controlada que resulte en discapacidad;
• Proteinuria ≥2+ (1.0 g/24 h);
• Evidencia o historial de tendencia hemorrágica dentro de los 2 meses previos al reclutamiento, independientemente de la gravedad;
• Eventos tromboembólicos arteriales/venosos dentro de los 12 meses previos al primer tratamiento, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio), etc.;
• Infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo o cirugía de revascularización coronaria (CABG) dentro de los 6 meses previos al primer tratamiento;
• Fractura o heridas de larga duración sin cicatrizar;
• Disfunción de la coagulación, tendencia hemorrágica o actualmente recibiendo terapia anticoagulante;
• Evidencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC), o acompañado de derrame pleural maligno grave o ascitis;
• Otros tumores malignos dentro de los 5 años previos al reclutamiento, excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel después de cirugía curativa, o carcinoma in situ del cuello uterino;
• Enfermedad autoinmune activa o historial de enfermedad autoinmune dentro de las 4 semanas previas al reclutamiento;
• Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos previo;
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a cualquiera de sus excipientes;
• Toxicidades no resueltas mayores que Grado 1 de CTCAE v5.0 de terapias anticáncer previas, excluyendo alopecia, linfopenia y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤Grado 2;
• Cualquier otra enfermedad, anormalidad metabólica clínicamente significativa, anormalidad en el examen físico o anormalidad de laboratorio que, en el juicio del investigador, proporcione sospecha razonable de que el paciente tiene una condición inadecuada para el uso del fármaco del estudio (por ejemplo, convulsiones epilépticas que requieren tratamiento), o que afectaría la interpretación de los resultados del estudio, o que pondría al paciente en alto riesgo;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• Cualquier paciente considerado no apto para el reclutamiento en este estudio por el investigador.