Fruquintinib pluss sjekkpunkthemmer kombinert eller sekvensiell TAS-102 hos pasienter med kolorektalkreft som har progresjon på annenlinjebehandling: en prospektiv, multikohort, enkelt-senter, fase Ib/II-studie

Inklusjonskriterier:

• Fullt informert om denne studien og har frivillig signert informert samtykkeerklæring;
• Alder 18–75 år (inkludert);
• Histologisk bekreftet uoperabel metastatisk kolorektalkreft;
• Bekreftet pMMR-status (profisient mismatch-reparasjon) uten protein tap, fastsatt ved: PCR-test som viser mikrosatellitt-stabil (MSS) eller lav mikrosatellitt-instabilitet (MSI-L), ELLER Immunohistokjemi (IHC) som demonstrerer intakt DNA-mismatch-reparasjonsprotein (MMR) uttrykk (inkludert MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2);
• Har mislyktes med eller er intolerante overfor to tidligere linjer standard systemisk behandling for metastatisk kolorektalkreft;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus 0–2;
• Kroppsmasseindeks (BMI) ≥18 kg/m²;
• Forventet levetid ≥3 måneder;
• Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor (ingen blodkomponenter eller vekstfaktorer tillatt innen 14 dager før inkludering):
• Hematologisk funksjon:

Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Hvite blodcelleantall (WBC) ≥4,0×10⁹/L; Trombocytantall ≥100×10⁹/L; Hemoglobin ≥90 g/L; -Hepatisk funksjon: Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×øvre normalgrense (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤5×ULN;

-Renal funksjon: Blod-ure-nitrogen (BUN) og kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN; Kreatininklarering (CCr) ≥50 mL/min;

-Kardiell funksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50%; QT-intervall korrigert ved Fridericis formel (QTcF) <470 ms;

-Koagulasjonsfunksjon: Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,5×ULN; Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN;

• Kvinner i fruktbar alder må bruke effektiv prevensjon;
• God samarbeidsevne og villig til å delta på oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

• Kan ikke følge studiens protokoll eller prosedyrer;
• Tidligere behandling med TAS-102 (trifluridin/tipiracil);
• Tidligere behandling med VEGFR-hemmere;
• Tidligere behandling med immun-sjekkpunktshemmere;
• Samtidig bruk av andre undersøkelsesmedisiner, eller deltakelse i en annen klinisk studie med undersøkelsesmedisinbehandling innen 4 uker før inkludering;
• Vaksinasjon med inaktiverte vaksiner innen 4 uker før inkludering eller planlagt vaksinasjon under studieperioden;
• Stor kirurgi, alvorlig traumatisk skade, brudd eller sår innen 4 uker før inkludering;
• Blodoverføring, blodprodukter eller hematopoietiske faktorer (som albumin, granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], etc.) innen 28 dager før inkludering;
• Alkohol- eller stoffmisbruk innen 4 uker før inkludering;
• Noen faktorer som påvirker oralt legemiddelinntak;
• Samtidig tilstedeværelse av noen av følgende tilstander:
• Ukontrollert hypertensjon, koronarsykdom, arytmi eller hjertesvikt;
• Ukontrollert alvorlig samtidig infeksjon som fører til funksjonshemming;
• Proteinuri ≥2+ (1,0 g/24 t);
• Bevis eller historie om blødningstendens innen 2 måneder før inkludering, uavhengig av alvorlighetsgrad;
• Arterielle/venøse tromboemboliske hendelser innen 12 måneder før første behandling, som cerebrovaskulær ulykke (inkludert transient iskemisk anfall), etc.;
• Akutt myokardinfarkt, akutt koronarsyndrom eller koronar bypass (CABG) innen 6 måneder før første behandling;
• Brudd eller langsomt sårheling;
• Koagulasjonsforstyrrelse, blødningstendens, eller mottar nå antikoagulantbehandling;
• Bevis på sentralnervesystem (CNS) metastase, eller ledsaget av alvorlig malign pleuraeffusjon eller ascites;
• Andre maligniteter innen 5 år før inkludering, unntatt basalcelle- eller spinocellulært karsinom i huden etter kurativ operasjon, eller carcinoma in situ i livmorhalsen;
• Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom innen 4 uker før inkludering;
• Tidligere allogen beinmargstransplantasjon eller organtransplantasjon;
• Kjent overfølsomhet for studiemedisiner eller noen av deres hjelpestoffer;
• Uoppklarte toksisiteter større enn CTCAE v5.0 Grad 1 fra tidligere kreftbehandling, unntatt hårtap, lymfopeni og oksaliplatin-indusert nevrotoksisitet ≤Grad 2;
• Noen annen sykdom, klinisk signifikant metabolsk abnormitet, fysisk undersøkelsesabnormitet eller laboratorieabnormitet som, etter forskerens skjønn, gir grunn til mistanke om at pasienten har en tilstand som er uegnet for bruk av studiemedisinen (f.eks. epileptiske anfall som krever behandling), eller som vil påvirke tolkningen av studieresultatene, eller som vil plassere pasienten i høy risiko;
• Gravide eller ammende kvinner;
• Noen pasient som forskeren anser som uegnet for inkludering i denne studien.