Fruquintinib Plus Inhibitor Punktu Kontrolnego w Kombinacji lub Sekwencyjnie z TAS-102 u Pacjentów z Rakiem Jelita Grubego, u Których Wystąpiła Progresja po Standardowej Terapii Drugiej Linii: Badanie Prospektywne, Wielokohortowe, Jednoośrodkowe, Faz Ib/II

Kryteria włączenia:

• W pełni poinformowany o tym badaniu i dobrowolnie podpisany formularz świadomej zgody;
• Wiek 18–75 lat (włącznie);
• Histologicznie potwierdzony nieoperacyjny przerzutowy rak jelita grubego;
• Potwierdzony status pMMR (proficient mismatch repair) bez utraty białka, określony na podstawie: badania PCR wykazującego stabilność mikrosatelitarną (MSS) lub niską niestabilność mikrosatelitarną (MSI-L), LUB immunohistochemii (IHC) wykazującej prawidłową ekspresję białka naprawy niesparowanych zasad DNA (MMR) (w tym MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2);
• Brak odpowiedzi lub nietolerancja dwóch wcześniejszych linii standardowej terapii systemowej w przerzutowym raku jelita grubego;
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2;
• Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥18 kg/m²;
• Przewidywana długość życia ≥3 miesiące;
• Prawidłowa czynność narządów, zdefiniowana poniżej (nie dopuszcza się składników krwi lub czynników wzrostu w ciągu 14 dni przed rejestracją):
• Funkcja hematologiczna:

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L; liczba białych krwinek (WBC) ≥4,0×10⁹/L; liczba płytek krwi ≥100×10⁹/L; hemoglobina ≥90 g/L; -Funkcja wątrobowa: Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5× górnej granicy normy (ULN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤5×ULN;

-Funkcja nerek: Azot mocznikowy we krwi (BUN) i kreatynina (Cr) ≤1,5×ULN; klirens kreatyniny (CCr) ≥50 ml/min;

-Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%; odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) <470 ms;

-Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN; aktywowany częściowy czas tromboplastyny (APTT) ≤1,5×ULN;

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję;
• Dobra współpraca i gotowość do współpracy podczas wizyt kontrolnych.

Kryteria wyłączenia:

• Niemożność przestrzegania protokołu badania lub procedur badania;
• Wcześniejsze leczenie TAS-102 (triflurydyna/tipiracil);
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami VEGFR;
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych;
• Równoczesne stosowanie jakichkolwiek innych leków badanych lub udział w innym badaniu klinicznym z leczeniem lekiem badanym w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
• Szczepienie szczepionkami inaktywowanymi w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub planowane szczepienie w trakcie okresu badania;
• Duża operacja, ciężki uraz, złamanie lub owrzodzenie w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
• Transfuzja krwi, preparaty krwiopochodne lub czynniki krwiotwórcze (takie jak albumina, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] itp.) w ciągu 28 dni przed rejestracją;
• Nadużywanie alkoholu lub narkotyków w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
• Jakiekolwiek czynniki wpływające na podawanie leku doustnego;
• Równoczesne występowanie któregokolwiek z poniższych stanów:
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, arytmia lub niewydolność serca;
• Niekontrolowana ciężka współistniejąca infekcja powodująca niepełnosprawność;
• Białkomocz ≥2+ (1,0 g/24 h);
• Dowody lub wywiad skłonności do krwawień w ciągu 2 miesięcy przed rejestracją, niezależnie od ciężkości;
• Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym leczeniem, takie jak udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny) itp.;
• Ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym leczeniem;
• Złamanie lub długotrwale niegojące się rany;
• Zaburzenia krzepnięcia, skłonność do krwawień lub obecne leczenie przeciwzakrzepowe;
• Dowody przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub towarzyszący ciężki złośliwy wysięk opłucnowy lub wodobrzusze;
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed rejestracją, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry po radykalnym zabiegu chirurgicznym lub raka in situ szyjki macicy;
• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub wywiad choroby autoimmunologicznej w ciągu 4 tygodni przed rejestracją;
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu;
• Znana nadwrażliwość na leki badane lub którykolwiek z ich składników pomocniczych;
• Nierozwiązane działania toksyczne większe niż stopień 1 według CTCAE v5.0 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyłączeniem łysienia, limfopenii i neurotoksyczności wywołanej oksaliplatyną ≤stopień 2;
• Jakakolwiek inna choroba, klinicznie istotna nieprawidłowość metaboliczna, nieprawidłowość w badaniu fizykalnym lub nieprawidłowość laboratoryjna, które, w ocenie badacza, uzasadniają podejrzenie, że pacjent ma stan nieodpowiedni do stosowania leku badanego (np. napady padaczkowe wymagające leczenia), lub które mogłyby wpłynąć na interpretację wyników badania, lub które narażałyby pacjenta na wysokie ryzyko;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Każdy pacjent uznany przez badacza za nieodpowiedniego do włączenia do tego badania.