Fruquintinib Plus Inhibiteur de Point de Contrôle Combiné ou Séquentiel TAS-102 chez les Patients Atteints de Cancer Colorectal Ayant Progressé sous Thérapie Standard de Deuxième Ligne : une Étude Prospective, Multi-cohortes, Monocentrique, de Phase Ib/II

Critères d'inclusion :

• Pleinement informé(e) de cette étude et ayant signé volontairement le formulaire de consentement éclairé ;
• Âgé(e) de 18 à 75 ans (inclus) ;
• Cancer colorectal métastatique non résécable confirmé histologiquement ;
• Statut pMMR (réparation des mésappariements compétent) confirmé sans perte de protéine, déterminé par : un test PCR montrant une stabilité microsatellitaire (MSS) ou une faible instabilité microsatellitaire (MSI-L), OU une immunohistochimie (IHC) démontrant une expression intacte des protéines de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) (incluant MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) ;
• Échec ou intolérance à deux lignes antérieures de traitement systémique standard pour le cancer colorectal métastatique ;
• État général selon l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 ;
• Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 kg/m² ;
• Espérance de vie ≥ 3 mois ;
• Fonction organique adéquate comme définie ci-dessous (aucun composant sanguin ou facteur de croissance autorisé dans les 14 jours précédant l'inclusion) :
• Fonction hématologique :

Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L ; Numération des globules blancs (GB) ≥ 4,0×10⁹/L ; Numération plaquettaire ≥ 100×10⁹/L ; Hémoglobine ≥ 90 g/L ; - Fonction hépatique : Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5× limite supérieure de la normale (LSN) ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5×LSN ;

- Fonction rénale : Azote uréique sanguin (BUN) et créatinine (Cr) ≤ 1,5×LSN ; Clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 mL/min ;

- Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) < 470 ms ;

- Fonction de coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5×LSN ; Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5×LSN ;

• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace ;
• Bonne observance et volonté de coopérer avec les visites de suivi.

Critères d'exclusion :

• Incapacité à se conformer au protocole de l'étude ou aux procédures de l'étude ;
• Traitement antérieur par TAS-102 (trifluridine/tipiracil) ;
• Traitement antérieur par inhibiteurs du VEGFR ;
• Traitement antérieur par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ;
• Utilisation concomitante de tout autre médicament expérimental, ou participation à un autre essai clinique avec traitement par médicament expérimental dans les 4 semaines précédant l'inclusion ;
• Vaccination avec des vaccins inactivés dans les 4 semaines précédant l'inclusion ou vaccination prévue pendant la période de l'étude ;
• Chirurgie majeure, traumatisme grave, fracture ou ulcère dans les 4 semaines précédant l'inclusion ;
• Transfusion sanguine, produits sanguins ou facteurs hématopoïétiques (comme l'albumine, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], etc.) dans les 28 jours précédant l'inclusion ;
• Abus d'alcool ou de drogues dans les 4 semaines précédant l'inclusion ;
• Tout facteur affectant l'administration orale du médicament ;
• Présence concomitante de l'une des conditions suivantes :
• Hypertension non contrôlée, maladie coronarienne, arythmie ou insuffisance cardiaque ;
• Infection sévère concomitante non contrôlée entraînant une incapacité ;
• Protéinurie ≥ 2+ (1,0 g/24 h) ;
• Évidence ou antécédent de tendance hémorragique dans les 2 mois précédant l'inclusion, quelle que soit la gravité ;
• Événements thromboemboliques artériels/veineux dans les 12 mois précédant le premier traitement, tels qu'un accident vasculaire cérébral (incluant un accident ischémique transitoire), etc. ;
• Infarctus aigu du myocarde, syndrome coronarien aigu ou pontage aorto-coronarien (PAC) dans les 6 mois précédant le premier traitement ;
• Fracture ou plaies non cicatrisées à long terme ;
• Dysfonction de la coagulation, tendance hémorragique, ou traitement anticoagulant en cours ;
• Évidence de métastases du système nerveux central (SNC), ou accompagné(e) d'épanchement pleural ou ascite malin sévère ;
• Autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'inclusion, à l'exception du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau après chirurgie curative, ou du carcinome in situ du col de l'utérus ;
• Maladie auto-immune active ou antécédent de maladie auto-immune dans les 4 semaines précédant l'inclusion ;
• Transplantation allogénique de moelle osseuse ou transplantation d'organe antérieure ;
• Hypersensibilité connue aux médicaments de l'étude ou à l'un de leurs excipients ;
• Toxicités non résolues supérieures au grade 1 du CTCAE v5.0 provenant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, de la lymphopénie et de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine ≤ grade 2 ;
• Toute autre maladie, anomalie métabolique cliniquement significative, anomalie à l'examen physique ou anomalie de laboratoire qui, selon l'appréciation de l'investigateur, laisse raisonnablement suspecter que le patient présente une condition inadaptée à l'utilisation du médicament de l'étude (par exemple, crises d'épilepsie nécessitant un traitement), ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude, ou qui placerait le patient à haut risque ;
• Femmes enceintes ou allaitantes ;
• Tout patient jugé inadapté à l'inclusion dans cette étude par l'investigateur.