更年期周辺期乳がんにおける卵巣予備能を予測するためのAMH動態変化

背景と根拠 乳癌は中国女性において最も一般的な悪性腫瘍であり、発症ピークは45-55歳で、欧米人口より約10年若い年齢層に集中しています。 中国では更年期周辺期の女性が全乳癌症例の35%以上を占めています。 化学療法誘発性卵巣機能不全は40歳以上の患者の40%から80%に発生し、生活の質と長期的な健康転帰に重大な影響を及ぼします。

抗ミューラー管ホルモン（AMH）は卵巣予備能の最も安定したバイオマーカーと考えられています。 国際的研究では、ベースラインAMH値が化学療法誘発性無月経（CIA）と卵巣機能回復を予測することが示されており、曲線下面積（AUC）値は0.79から0.86の範囲です。 しかし、40歳以上の女性では予測性能が低下します（AUC 0.678）。 さらに、既存の研究の多くは若年患者に焦点を当てており、更年期周辺期集団に特化したデータは依然として乏しい状況です。 加えて、AMH測定の標準化と、連続的な動的モニタリングを臨床予測モデルに統合することは十分に確立されていません。

研究目的

1. 主要目的は、補助療法を受ける更年期周辺期乳癌患者の卵巣予備能を評価するために、AMHの動的変化に基づく予測モデルを開発することです。 副次的目的には以下が含まれます：
2. 化学療法および/または内分泌療法中および後のAMH変化の軌跡を特徴づけること；
3. この集団における閉経発生の独立した予測因子を特定すること；
4. 内分泌療法の決定と妊孕性温存カウンセリングを導くためのモデルの潜在的臨床的有用性を評価すること。

研究デザイン これは中国・遼寧省腫瘍病院で実施される単一施設前向き観察コホート研究です。 研究には約300名の参加者が登録されます。 試験用医薬品や機器は使用されません。

研究対象集団と適格性

包含基準：

1. 女性、45-55歳；
2. 組織学的に確認されたホルモン受容体陽性乳癌；
3. 更年期周辺期状態の定義：（a）登録前3ヶ月以内の最終月経；および（b）FSH 10-40 IU/LおよびE2 >20 pg/mL；
4. 補助化学療法および/または内分泌療法を受ける予定であること；
5. 連続的な採血と月経日記の記入に同意すること；
6. 書面によるインフォームドコンセントを提供できること。

除外基準：

1. 閉経後状態；
2. 過去の両側卵巣摘出術または骨盤放射線療法；
3. 重度の肝機能または腎機能障害；
4. ER陰性およびPR陰性乳癌；
5. 卵巣ホルモン分泌に影響を与える状態（例：卵巣腫瘍、多嚢胞性卵巣症候群、下垂体腫瘍）；
6. 現在の妊娠、授乳、またはフォローアップ期間中の妊娠計画；
7. ホルモン性子宮内避妊器具の使用；

9.過去のGnRHアゴニストまたはアロマターゼ阻害剤の使用。

治療層別化

参加者は計画された治療に従って3群に層別化されます：

群A（n ≈ 100）：化学療法後に内分泌療法（タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤 ± 卵巣機能抑制）；群B（n ≈ 100）：化学療法に標的療法（抗HER2）を併用後、内分泌療法；群C（n ≈ 100）：内分泌療法単独。

研究手順

血液サンプルは7つの時点で採取されます：ベースライン（治療開始前）、治療中、およびフォローアップ中。 AMH、FSH、E2、およびLH値は標準化された酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を用いて測定されます。 すべてのサンプルは採取後2時間以内に処理され、分析まで-80℃で保存されます。 凍結融解サイクルは最大2回に制限されます。

月経パターンは患者記入の月経日記を用いて記録されます。 更年期症状は、各フォローアップ訪問時に検証済みの更年期症状評価尺度を用いて評価されます。

アウトカム

主要アウトカムは、動的AMH変化と閉経発生（他の原因を除く連続12ヶ月の無月経と定義）との関連です。 副次アウトカムには以下が含まれます：

1. 閉経までの時間；
2. 治療後の月経出血の再開；
3. FSH、E2、およびLH値の経時変化；
4. 生活の質と更年期症状スコア。

統計解析

データ解析はRソフトウェアを用いて実施されます。 変数選択にはLASSO回帰が適用されます。 予測ノモグラムはCox比例ハザードモデルを用いて構築されます。 モデル性能は判別能（C-index/AUC）とキャリブレーション曲線によって評価されます。 内部検証は1,000回の反復によるブートストラップリサンプリングを用いて実施されます。 目標モデル性能はAUC >0.80です。

データモニタリングと品質管理

品質管理チームが四半期ごとに研究進捗、データ完全性、およびサンプル取り扱いをレビューします。 電子症例報告書（eCRF）がデータ収集に使用され、二重データ入力と相互検証が行われます。 すべてのデータは安全な病院サーバーに保管され、定期的なバックアップが行われます。

倫理的配慮

本研究はヘルシンキ宣言およびヒトを対象とする生物医学研究に関する中国の規制に従って実施されます。 プロトコルは遼寧省腫瘍病院の倫理委員会によって審査・承認されています。 すべての参加者は登録前に書面によるインフォームドコンセントを提供します。 参加者の機密性は厳格に維持されます。

研究期間

総研究期間は約48ヶ月で、以下で構成されます：

登録期間：24ヶ月（予定：2026年7月 - 2028年6月）；

フォローアップ期間：最長36ヶ月；

データ解析と論文作成：12ヶ月（2028年7月 - 2029年6月）。