Dynamische veranderingen in AMH om ovariële reserve te voorspellen bij perimenopauzale borstkanker

Achtergrond en Redenering Borstkanker is de meest voorkomende maligniteit onder vrouwen in China, met een piekincidentie op 45-55 jaar - ongeveer 10 jaar jonger dan in Westerse populaties. Perimenopauzale vrouwen vertegenwoordigen meer dan 35% van alle borstkankergevallen in China. Chemotherapie-geïnduceerd ovarieel falen komt voor bij 40% tot 80% van de patiënten ouder dan 40 jaar, wat de kwaliteit van leven en langetermijngezondheidsresultaten aanzienlijk beïnvloedt.

Anti-Müller hormoon (AMH) wordt beschouwd als de meest stabiele biomarker voor ovarieel reserve. Internationale studies hebben aangetoond dat baseline AMH-niveaus chemotherapie-geïnduceerde amenorroe (CIA) en herstel van ovariële functie voorspellen, met area under the curve (AUC) waarden variërend van 0,79 tot 0,86. Echter, de voorspellende prestaties nemen af bij vrouwen ouder dan 40 jaar (AUC 0,678). Bovendien richten de meeste bestaande studies zich op jongere patiënten, en gegevens specifiek voor de perimenopauzale populatie blijven schaars. Daarnaast zijn de standaardisatie van AMH-meting en de integratie van seriële dynamische monitoring in klinische voorspellingsmodellen nog niet goed vastgesteld.

Studiedoelen

1. Het primaire doel is om een voorspellend model te ontwikkelen op basis van dynamische veranderingen in AMH om de ovarieel reserve te beoordelen bij perimenopauzale borstkankerpatiënten die adjuvante therapie ondergaan. Secundaire doelen omvatten:
2. Karakteriseren van het traject van AMH-veranderingen tijdens en na chemotherapie en/of endocriene therapie;
3. Identificeren van onafhankelijke voorspellers van menopauze optreden in deze populatie;
4. Evalueren van de potentiële klinische bruikbaarheid van het model om endocriene therapiebeslissingen en counseling voor vruchtbaarheidsbehoud te begeleiden.

Studieopzet Dit is een single-center, prospectief observationeel cohortonderzoek uitgevoerd in Liaoning Cancer Hospital, China. De studie zal ongeveer 300 deelnemers inschrijven. Er zijn geen onderzoeksmedicijnen of -apparaten betrokken.

Studiepopulatie en Ingeschiktheid

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijk, leeftijd 45-55 jaar;
2. Histologisch bevestigde hormoonreceptor-positieve borstkanker;
3. Perimenopauzale status gedefinieerd als: (a) laatste menstruatie binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving; en (b) FSH 10-40 IU/L en E2 >20 pg/mL;
4. Gepland om adjuvante chemotherapie en/of endocriene therapie te ontvangen;
5. Bereid om seriële bloedafname te ondergaan en menstruatiedagboeken in te vullen;
6. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.

Exclusiecriteria:

1. Postmenopauzale status;
2. Eerdere bilaterale ovariëctomie of bekkenradiotherapie;
3. Ernstige lever- of nierdisfunctie;
4. ER-negatieve en PR-negatieve borstkanker;
5. Condities die de ovariële hormoonsecretie beïnvloeden (bijv. ovariumtumoren, polycysteus ovariumsyndroom, hypofysetumoren);
6. Huidige zwangerschap, borstvoeding, of geplande zwangerschap tijdens follow-up;
7. Gebruik van hormonale intra-uteriene apparaten;

9. Eerder gebruik van GnRH-agonisten of aromataseremmers.

Behandelingsstratificatie

Deelnemers worden gestratificeerd in drie groepen volgens geplande behandeling:

Groep A (n ≈ 100): Chemotherapie gevolgd door endocriene therapie (tamoxifen of aromataseremmer ± ovariële functie-onderdrukking); Groep B (n ≈ 100): Chemotherapie plus doelgerichte therapie (anti-HER2) gevolgd door endocriene therapie; Groep C (n ≈ 100): Alleen endocriene therapie.

Studieprocedures

Bloedmonsters worden verzameld op zeven tijdstippen: bij baseline (voor aanvang behandeling), tijdens behandeling, en tijdens follow-up. AMH, FSH, E2, en LH-niveaus worden gemeten met gestandaardiseerde enzymgekoppelde immunosorbent assays (ELISA). Alle monsters worden verwerkt binnen 2 uur na verzameling en opgeslagen bij -80°C tot analyse. Herhaalde vries-ontdooicycli worden beperkt tot maximaal twee.

Menstruatiepatronen worden geregistreerd met door patiënten ingevulde menstruatiedagboeken. Menopauzale symptomen worden beoordeeld met een gevalideerde menopauzale symptoombeoordelingsschaal bij elk follow-up bezoek.

Uitkomsten

De primaire uitkomst is de associatie tussen dynamische AMH-veranderingen en het optreden van menopauze (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden van amenorroe bij afwezigheid van andere oorzaken). Secundaire uitkomsten omvatten:

1. Tijd tot menopauze;
2. Herstel van menstruatiebloeding na behandeling;
3. Veranderingen in FSH, E2, en LH-niveaus over tijd;
4. Kwaliteit van leven en menopauzale symptoomscores.

Statistische Analyse

Data-analyse wordt uitgevoerd met R-software. LASSO-regressie wordt toegepast voor variabeleselectie. Een voorspellende nomogram wordt geconstrueerd met Cox proportional hazards modellen. Modelprestaties worden beoordeeld door discriminatie (C-index/AUC) en calibratiecurves. Interne validatie wordt uitgevoerd met bootstrap-resampling met 1.000 herhalingen. Het doelmodelprestatie is AUC >0.80.

Data Monitoring en Kwaliteitscontrole

Een kwaliteitscontroleteam beoordeelt studievordering, data volledigheid, en monsterbehandeling driemaandelijks. Elektronische case report forms (eCRFs) worden gebruikt voor dataverzameling, met dubbele data-invoer en kruisverificatie. Alle data worden opgeslagen op een beveiligde ziekenhuisserver met regelmatige back-ups.

Ethische Overwegingen

Deze studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en Chinese regelgeving voor biomedisch onderzoek met menselijke proefpersonen. Het protocol is beoordeeld en goedgekeurd door de Ethische Commissie van Liaoning Cancer Hospital. Alle deelnemers verlenen schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan inschrijving. Vertrouwelijkheid van deelnemers wordt strikt gehandhaafd.

Studieduur

De totale studieduur is ongeveer 48 maanden, bestaande uit:

Inschrijvingsperiode: 24 maanden (verwacht juli 2026 - juni 2028);

Follow-upperiode: tot 36 maanden;

Data-analyse en manuscriptvoorbereiding: 12 maanden (juli 2028 - juni 2029).