Dynamické změny AMH pro predikci ovariální rezervy u perimenopauzálního karcinomu prsu

Pozadí a zdůvodnění Rakovina prsu je nejčastějším zhoubným nádorem u žen v Číně s vrcholem výskytu ve věku 45–55 let, tedy přibližně o 10 let dříve než v západních populacích. Perimenopauzální ženy tvoří více než 35 % všech případů rakoviny prsu v Číně. Chemoterapií vyvolané ovariální selhání se vyskytuje u 40 % až 80 % pacientek starších 40 let, což významně ovlivňuje kvalitu života a dlouhodobé zdravotní výsledky.

Anti-Müllerianský hormon (AMH) je považován za nejstabilnější biomarker ovariální rezervy. Mezinárodní studie prokázaly, že bazální hladiny AMH předpovídají chemoterapií vyvolanou amenoreu (CIA) a obnovu ovariální funkce s hodnotami plochy pod křivkou (AUC) v rozmezí 0,79 až 0,86. Prediktivní výkonnost se však snižuje u žen starších 40 let (AUC 0,678). Většina stávajících studií se navíc zaměřuje na mladší pacientky a údaje specifické pro perimenopauzální populaci zůstávají nedostatečné. Standardizace měření AMH a začlenění sériového dynamického monitorování do klinických prediktivních modelů navíc nejsou dostatečně stanoveny.

Cíle studie

1. Primárním cílem je vyvinout prediktivní model založený na dynamických změnách AMH pro hodnocení ovariální rezervy u perimenopauzálních pacientek s rakovinou prsu podstupujících adjuvantní léčbu. Sekundární cíle zahrnují:
2. Charakterizaci trajektorie změn AMH během a po chemoterapii a/nebo endokrinní léčbě;
3. Identifikaci nezávislých prediktorů výskytu menopauzy v této populaci;
4. Hodnocení potenciální klinické užitečnosti modelu pro vedení rozhodování o endokrinní léčbě a poradenství v oblasti zachování plodnosti.

Studijní design Jedná se o jednocentrickou prospektivní observační kohortovou studii prováděnou v Liaoning Cancer Hospital v Číně. Studie zahrne přibližně 300 účastnic. Nejsou zahrnuty žádné zkoumané léky ani zařízení.

Studijní populace a způsobilost

Kritéria pro zařazení:

1. Žena ve věku 45–55 let;
2. Histologicky potvrzený hormonálně receptorově pozitivní karcinom prsu;
3. Perimenopauzální stav definovaný jako: (a) poslední menstruace do 3 měsíců před zařazením; a (b) FSH 10–40 IU/l a E2 >20 pg/ml;
4. Plánovaná adjuvantní chemoterapie a/nebo endokrinní léčba;
5. Ochota podstoupit sériové odběry krve a vést menstruační deníky;
6. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

1. Postmenopauzální stav;
2. Předchozí bilaterální ooforektomie nebo pánevní radioterapie;
3. Těžká jaterní nebo renální dysfunkce;
4. ER-negativní a PR-negativní karcinom prsu;
5. Stavy ovlivňující sekreci ovariálních hormonů (např. ovariální nádory, syndrom polycystických ovarií, nádory hypofýzy);
6. Aktuální těhotenství, laktace nebo plánované těhotenství během sledování;
7. Používání hormonálních nitroděložních tělísek;
8. Předchozí užití agonistů GnRH nebo inhibitorů aromatázy.

Terapeutická stratifikace

Účastnice budou stratifikovány do tří skupin podle plánované léčby:

Skupina A (n ≈ 100): Chemoterapie následovaná endokrinní léčbou (tamoxifen nebo inhibitor aromatázy ± suprese ovariální funkce); Skupina B (n ≈ 100): Chemoterapie plus cílená léčba (anti-HER2) následovaná endokrinní léčbou; Skupina C (n ≈ 100): Pouze endokrinní léčba.

Studijní postupy

Vzorky krve budou odebrány v sedmi časových bodech: na začátku (před zahájením léčby), během léčby a během sledování. Hladiny AMH, FSH, E2 a LH budou měřeny pomocí standardizovaných enzymových imunotestů (ELISA). Všechny vzorky budou zpracovány do 2 hodin po odběru a skladovány při -80 °C do analýzy. Opakované cykly zmrazení-rozmrazení budou omezeny na maximálně dva.

Menstruační vzorce budou zaznamenávány pomocí pacientkami vyplňovaných menstruačních deníků. Menopauzální symptomy budou hodnoceny pomocí validované škály hodnocení menopauzálních symptomů při každé návštěvě během sledování.

Výsledky

Primárním výsledkem je asociace mezi dynamickými změnami AMH a výskytem menopauzy (definované jako 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey při absenci jiných příčin). Sekundární výsledky zahrnují:

1. Čas do nástupu menopauzy;
2. Obnovení menstruačního krvácení po léčbě;
3. Změny hladin FSH, E2 a LH v čase;
4. Kvalitu života a skóre menopauzálních symptomů.

Statistická analýza

Analýza dat bude provedena pomocí softwaru R. Pro výběr proměnných bude použita LASSO regrese. Prediktivní nomogram bude sestrojen pomocí Coxových modelů proporcionálních rizik. Výkonnost modelu bude hodnocena pomocí diskriminace (C-index/AUC) a kalibračních křivek. Interní validace bude provedena pomocí bootstrapového převzorkování s 1 000 opakováními. Cílový výkon modelu je AUC >0,80.

Monitorování dat a kontrola kvality

Tým pro kontrolu kvality bude čtvrtletně přezkoumávat průběh studie, úplnost dat a manipulaci se vzorky. Pro sběr dat budou použity elektronické záznamy o případu (eCRF) s dvojitým zadáním dat a křížovým ověřením. Všechna data budou uložena na zabezpečeném nemocničním serveru s pravidelnými zálohami.

Etická hlediska

Tato studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a čínskými předpisy pro biomedicínský výzkum zahrnující lidské subjekty. Protokol byl přezkoumán a schválen Etickou komisí Liaoning Cancer Hospital. Všechny účastnice poskytnou písemný informovaný souhlas před zařazením. Důvěrnost účastnic bude přísně zachována.

Doba trvání studie

Celková doba trvání studie je přibližně 48 měsíců, skládající se z:

Období náboru: 24 měsíců (předpokládané červenec 2026 – červen 2028);

Období sledování: až 36 měsíců;

Analýza dat a příprava rukopisu: 12 měsíců (červenec 2028 – červen 2029).