AMH-dynamiska förändringar för att förutsäga ovarialreserven hos perimenopausala bröstcancerpatienter

Bakgrund och Rational Bröstcancer är den vanligaste maligniteten bland kvinnor i Kina, med en toppincidens vid 45-55 års ålder – ungefär 10 år yngre än i västerländska populationer. Perimenopausala kvinnor står för mer än 35% av alla bröstcancerfall i Kina. Kemoterapi-inducerad ovarialsvikt förekommer hos 40% till 80% av patienter över 40 års ålder, vilket påverkar livskvaliteten och långsiktiga hälsoutfall avsevärt.

Anti-Müllerianskt hormon (AMH) anses vara den mest stabila biomarkören för ovarialreserv. Internationella studier har visat att baslinje-AMH-nivåer förutspår kemoterapi-inducerad amenorré (CIA) och återhämtning av ovarialfunktion, med area under kurvan (AUC)-värden från 0,79 till 0,86. Dock försämras den prediktiva prestandan hos kvinnor över 40 års ålder (AUC 0,678). Dessutom fokuserar de flesta befintliga studier på yngre patienter, och data specifika för den perimenopausala populationen är fortfarande bristfälliga. Därtill har standardiseringen av AMH-mätning och integrationen av seriell dynamisk övervakning i kliniska prediktionsmodeller inte etablerats väl.

Studiemål

1. Det primära målet är att utveckla en prediktionsmodell baserad på dynamiska förändringar i AMH för att bedöma ovarialreserv hos perimenopausala bröstcancerpatienter som genomgår adjuvant terapi. Sekundära mål inkluderar:
2. Att karakterisera förloppet av AMH-förändringar under och efter kemoterapi och/eller endokrin terapi;
3. Att identifiera oberoende prediktorer för menopausförekomst i denna population;
4. Att utvärdera modellens potentiella kliniska användbarhet för att vägleda beslut om endokrin terapi och rådgivning om fertilitetsbevarande.

Studiedesign Detta är en en-centrum, prospektiv observationskohortstudie som genomförs vid Liaoning Cancer Hospital, Kina. Studien kommer att rekrytera cirka 300 deltagare. Inga undersökningsläkemedel eller -anordningar är inblandade.

Studiepopulation och behörighet

Inklusionskriterier:

1. Kvinna, 45-55 år gammal;
2. Histologiskt bekräftad hormonreceptorpositiv bröstcancer;
3. Perimenopausal status definierad som: (a) sista menstruation inom 3 månader före rekrytering; och (b) FSH 10-40 IU/L och E2 >20 pg/mL;
4. Planerad att få adjuvant kemoterapi och/eller endokrin terapi;
5. Villig att genomgå seriell blodprovstagning och fylla i menstruationsdagböcker;
6. Kan ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusionskriterier:

1. Postmenopausal status;
2. Tidigare bilaterala ooforektomier eller bäckenstrålbehandling;
3. Svår lever- eller njurfunktionsnedsättning;
4. ER-negativ och PR-negativ bröstcancer;
5. Tillstånd som påverkar ovarialhormonutsöndring (t.ex. ovarialtumörer, polycystiskt ovariesyndrom, hypofystumörer);
6. Pågående graviditet, amning eller planerad graviditet under uppföljning;
7. Användning av hormonella intrauterina enheter;

9.Tidigare användning av GnRH-agonister eller aromatashämmare.

Behandlingsstratifiering

Deltagare kommer att stratifieras i tre grupper enligt planerad behandling:

Grupp A (n ≈ 100): Kemoterapi följt av endokrin terapi (tamoxifen eller aromatashämmare ± ovarialfunktionssuppression); Grupp B (n ≈ 100): Kemoterapi plus målriktad terapi (anti-HER2) följt av endokrin terapi; Grupp C (n ≈ 100): Endokrin terapi ensam.

Studieprocedurer

Blodprover kommer att samlas in vid sju tidpunkter: vid baslinje (innan behandlingsstart), under behandling och under uppföljning. AMH-, FSH-, E2- och LH-nivåer kommer att mätas med standardiserade enzymkopplade immunosorbent assay (ELISA). Alla prover kommer att bearbetas inom 2 timmar efter insamling och förvaras vid -80°C tills analys. Upprepade frys-tin-cykler kommer att begränsas till maximalt två.

Menstruationsmönster kommer att registreras med patientfyllda menstruationsdagböcker. Menopaussymtom kommer att bedömas med en validerad menopaussymtomskattningsskala vid varje uppföljningsbesök.

Utfall

Det primära utfallet är associationen mellan dynamiska AMH-förändringar och förekomst av menopaus (definierad som 12 på varandra följande månader av amenorré i frånvaro av andra orsaker). Sekundära utfall inkluderar:

1. Tid till menopaus;
2. Återupptagning av menstruationsblödning efter behandling;
3. Förändringar i FSH-, E2- och LH-nivåer över tid;
4. Livskvalitet och menopaussymtompoäng.

Statistisk analys

Dataanalys kommer att utföras med R-programvara. LASSO-regression kommer att tillämpas för variabelval. En prediktiv nomogram kommer att konstrueras med Cox proportional hazards-modeller. Modellens prestanda kommer att bedömas med diskriminering (C-index/AUC) och kalibreringskurvor. Intern validering kommer att genomföras med bootstrap-återprovtagning med 1 000 repetitioner. Målet för modellens prestanda är AUC >0,80.

Dataövervakning och kvalitetskontroll

Ett kvalitetskontrollteam kommer att granska studie framsteg, datakompletthet och provhantering kvartalsvis. Elektroniska fallrapporteringsformulär (eCRF) kommer att användas för datainsamling, med dubbel datainmatning och tvärverifiering. All data kommer att lagras på en säker sjukhusserver med regelbundna säkerhetskopior.

Etiska överväganden

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen och kinesiska föreskrifter om biomedicinsk forskning som involverar mänskliga subjekt. Protokollet har granskats och godkänts av etikkommittén vid Liaoning Cancer Hospital. Alla deltagare kommer att ge skriftligt informerat samtycke före rekrytering. Deltagarkonfidentialitet kommer att strikt upprätthållas.

Studievaraktighet

Total studievaraktighet är cirka 48 månader, bestående av:

Rekryteringsperiod: 24 månader (förväntad juli 2026 - juni 2028);

Uppföljningsperiod: upp till 36 månader;

Dataanalys och manuskriptförberedelse: 12 månader (juli 2028 - juni 2029).