Cambios Dinámicos de la AMH para Predecir la Reserva Ovárica en el Cáncer de Mama Perimenopáusico

Antecedentes y justificación El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común entre las mujeres en China, con una incidencia máxima entre los 45 y 55 años, aproximadamente 10 años más joven que en las poblaciones occidentales. Las mujeres perimenopáusicas representan más del 35% de todos los casos de cáncer de mama en China. El fallo ovárico inducido por quimioterapia ocurre en el 40% al 80% de las pacientes mayores de 40 años, afectando significativamente la calidad de vida y los resultados de salud a largo plazo.

La hormona antimülleriana (AMH) se considera el biomarcador más estable de la reserva ovárica. Estudios internacionales han demostrado que los niveles basales de AMH predicen la amenorrea inducida por quimioterapia (CIA) y la recuperación de la función ovárica, con valores del área bajo la curva (AUC) que oscilan entre 0,79 y 0,86. Sin embargo, el rendimiento predictivo disminuye en mujeres mayores de 40 años (AUC 0,678). Además, la mayoría de los estudios existentes se centran en pacientes más jóvenes, y los datos específicos para la población perimenopáusica siguen siendo escasos. Además, la estandarización de la medición de AMH y la integración del monitoreo dinámico seriado en modelos de predicción clínica no se han establecido adecuadamente.

Objetivos del estudio

1. El objetivo principal es desarrollar un modelo predictivo basado en cambios dinámicos en AMH para evaluar la reserva ovárica en pacientes perimenopáusicas con cáncer de mama sometidas a terapia adyuvante. Los objetivos secundarios incluyen:
2. Caracterizar la trayectoria de los cambios en AMH durante y después de la quimioterapia y/o terapia endocrina;
3. Identificar predictores independientes de la aparición de la menopausia en esta población;
4. Evaluar la utilidad clínica potencial del modelo para guiar las decisiones de terapia endocrina y el asesoramiento sobre preservación de la fertilidad.

Diseño del estudio Este es un estudio de cohorte observacional prospectivo de un solo centro realizado en el Hospital de Cáncer de Liaoning, China. El estudio incluirá aproximadamente 300 participantes. No se utilizan fármacos ni dispositivos de investigación.

Población del estudio y elegibilidad

Criterios de inclusión:

1. Mujer, de 45 a 55 años de edad;
2. Cáncer de mama con receptores hormonales positivos confirmado histológicamente;
3. Estado perimenopáusico definido como: (a) último período menstrual dentro de los 3 meses previos a la inscripción; y (b) FSH 10-40 UI/L y E2 >20 pg/mL;
4. Programada para recibir quimioterapia adyuvante y/o terapia endocrina;
5. Dispuesta a someterse a muestreos de sangre seriados y completar diarios menstruales;
6. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Estado posmenopáusico;
2. Ooforectomía bilateral previa o radioterapia pélvica;
3. Disfunción hepática o renal grave;
4. Cáncer de mama ER-negativo y PR-negativo;
5. Condiciones que afectan la secreción de hormonas ováricas (por ejemplo, tumores ováricos, síndrome de ovario poliquístico, tumores hipofisarios);
6. Embarazo actual, lactancia o planificación de embarazo durante el seguimiento;
7. Uso de dispositivos intrauterinos hormonales;

9. Uso previo de agonistas de GnRH o inhibidores de aromatasa.

Estratificación del tratamiento

Los participantes se estratificarán en tres grupos según el tratamiento planificado:

Grupo A (n ≈ 100): Quimioterapia seguida de terapia endocrina (tamoxifeno o inhibidor de aromatasa ± supresión de la función ovárica); Grupo B (n ≈ 100): Quimioterapia más terapia dirigida (anti-HER2) seguida de terapia endocrina; Grupo C (n ≈ 100): Terapia endocrina sola.

Procedimientos del estudio

Se recolectarán muestras de sangre en siete momentos: al inicio (antes del inicio del tratamiento), durante el tratamiento y durante el seguimiento. Los niveles de AMH, FSH, E2 y LH se medirán utilizando ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) estandarizados. Todas las muestras se procesarán dentro de las 2 horas posteriores a la recolección y se almacenarán a -80°C hasta el análisis. Los ciclos repetidos de congelación-descongelación se limitarán a un máximo de dos.

Los patrones menstruales se registrarán utilizando diarios menstruales completados por el paciente. Los síntomas menopáusicos se evaluarán utilizando una escala de calificación de síntomas menopáusicos validada en cada visita de seguimiento.

Resultados

El resultado principal es la asociación entre los cambios dinámicos en AMH y la aparición de la menopausia (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea en ausencia de otras causas). Los resultados secundarios incluyen:

1. Tiempo hasta la menopausia;
2. Reanudación del sangrado menstrual después del tratamiento;
3. Cambios en los niveles de FSH, E2 y LH a lo largo del tiempo;
4. Calidad de vida y puntuaciones de síntomas menopáusicos.

Análisis estadístico

El análisis de datos se realizará utilizando el software R. Se aplicará regresión LASSO para la selección de variables. Se construirá un nomograma predictivo utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox. El rendimiento del modelo se evaluará mediante discriminación (C-índice/AUC) y curvas de calibración. La validación interna se realizará utilizando remuestreo bootstrap con 1.000 repeticiones. El rendimiento objetivo del modelo es AUC >0,80.

Monitoreo de datos y control de calidad

Un equipo de control de calidad revisará trimestralmente el progreso del estudio, la integridad de los datos y el manejo de muestras. Se utilizarán formularios de reporte de casos electrónicos (eCRF) para la recolección de datos, con doble entrada de datos y verificación cruzada. Todos los datos se almacenarán en un servidor hospitalario seguro con copias de seguridad regulares.

Consideraciones éticas

Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las regulaciones chinas sobre investigación biomédica en sujetos humanos. El protocolo ha sido revisado y aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Cáncer de Liaoning. Todos los participantes proporcionarán consentimiento informado por escrito antes de la inscripción. La confidencialidad de los participantes se mantendrá estrictamente.

Duración del estudio

La duración total del estudio es de aproximadamente 48 meses, que comprende:

Período de inscripción: 24 meses (previsto julio 2026 - junio 2028);

Período de seguimiento: hasta 36 meses;

Análisis de datos y preparación del manuscrito: 12 meses (julio 2028 - junio 2029).