Modifications dynamiques de l'AMH pour prédire la réserve ovarienne dans le cancer du sein périménopausique

Contexte et justification Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes en Chine, avec un pic d'incidence entre 45 et 55 ans – environ 10 ans plus tôt que dans les populations occidentales. Les femmes périménopausées représentent plus de 35 % de tous les cas de cancer du sein en Chine. L'insuffisance ovarienne induite par la chimiothérapie survient chez 40 à 80 % des patientes de plus de 40 ans, affectant significativement la qualité de vie et les résultats de santé à long terme.

L'hormone anti-müllérienne (AMH) est considérée comme le biomarqueur le plus stable de la réserve ovarienne. Des études internationales ont démontré que les taux d'AMH de base prédisent l'aménorrhée induite par la chimiothérapie (AIC) et la récupération de la fonction ovarienne, avec des valeurs d'aire sous la courbe (ASC) comprises entre 0,79 et 0,86. Cependant, la performance prédictive diminue chez les femmes de plus de 40 ans (ASC 0,678). De plus, la plupart des études existantes se concentrent sur des patientes plus jeunes, et les données spécifiques à la population périménopausée restent rares. Par ailleurs, la standardisation de la mesure de l'AMH et l'intégration d'une surveillance dynamique en série dans les modèles de prédiction clinique ne sont pas bien établies.

Objectifs de l'étude

1. L'objectif principal est de développer un modèle prédictif basé sur les changements dynamiques de l'AMH pour évaluer la réserve ovarienne chez les patientes atteintes d'un cancer du sein périménopausées recevant un traitement adjuvant. Les objectifs secondaires incluent :
2. Caractériser la trajectoire des changements de l'AMH pendant et après la chimiothérapie et/ou l'hormonothérapie ;
3. Identifier les prédicteurs indépendants de la survenue de la ménopause dans cette population ;
4. Évaluer l'utilité clinique potentielle du modèle pour guider les décisions d'hormonothérapie et les conseils en matière de préservation de la fertilité.

Conception de l'étude Il s'agit d'une étude de cohorte observationnelle prospective monocentrique menée à l'Hôpital du Cancer du Liaoning, en Chine. L'étude recrutera environ 300 participantes. Aucun médicament ou dispositif expérimental n'est impliqué.

Population étudiée et éligibilité

Critères d'inclusion :

1. Femme, âgée de 45 à 55 ans ;
2. Cancer du sein confirmé histologiquement, avec récepteurs hormonaux positifs ;
3. Statut périménopausique défini comme : (a) dernière période menstruelle dans les 3 mois précédant l'inclusion ; et (b) FSH 10-40 UI/L et E2 >20 pg/mL ;
4. Programmée pour recevoir une chimiothérapie adjuvante et/ou une hormonothérapie ;
5. Disposée à subir des prélèvements sanguins en série et à tenir des journaux menstruels ;
6. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

1. Statut postménopausique ;
2. Ovariectomie bilatérale antérieure ou radiothérapie pelvienne ;
3. Dysfonction hépatique ou rénale sévère ;
4. Cancer du sein ER-négatif et PR-négatif ;
5. Affections affectant la sécrétion d'hormones ovariennes (par exemple, tumeurs ovariennes, syndrome des ovaires polykystiques, tumeurs hypophysaires) ;
6. Grossesse en cours, allaitement ou grossesse planifiée pendant le suivi ;
7. Utilisation de dispositifs intra-utérins hormonaux ;

9. Utilisation antérieure d'agonistes de la GnRH ou d'inhibiteurs de l'aromatase.

Stratification du traitement

Les participantes seront stratifiées en trois groupes selon le traitement planifié :

Groupe A (n ≈ 100) : Chimiothérapie suivie d'une hormonothérapie (tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase ± suppression de la fonction ovarienne) ; Groupe B (n ≈ 100) : Chimiothérapie plus thérapie ciblée (anti-HER2) suivie d'une hormonothérapie ; Groupe C (n ≈ 100) : Hormonothérapie seule.

Procédures de l'étude

Des échantillons sanguins seront prélevés à sept moments : au départ (avant le début du traitement), pendant le traitement et pendant le suivi. Les taux d'AMH, de FSH, d'E2 et de LH seront mesurés à l'aide de dosages immuno-enzymatiques (ELISA) standardisés. Tous les échantillons seront traités dans les 2 heures suivant le prélèvement et conservés à -80°C jusqu'à l'analyse. Les cycles répétés de congélation-décongélation seront limités à un maximum de deux.

Les schémas menstruels seront enregistrés à l'aide de journaux menstruels remplis par les patientes. Les symptômes ménopausiques seront évalués à l'aide d'une échelle validée de notation des symptômes ménopausiques à chaque visite de suivi.

Résultats

Le résultat principal est l'association entre les changements dynamiques de l'AMH et la survenue de la ménopause (définie comme 12 mois consécutifs d'aménorrhée en l'absence d'autres causes). Les résultats secondaires incluent :

1. Temps jusqu'à la ménopause ;
2. Reprise des saignements menstruels après le traitement ;
3. Changements des taux de FSH, d'E2 et de LH au fil du temps ;
4. Scores de qualité de vie et de symptômes ménopausiques.

Analyse statistique

L'analyse des données sera effectuée à l'aide du logiciel R. La régression LASSO sera appliquée pour la sélection des variables. Un nomogramme prédictif sera construit à l'aide de modèles de risques proportionnels de Cox. La performance du modèle sera évaluée par la discrimination (indice C/ASC) et les courbes de calibration. Une validation interne sera réalisée à l'aide d'un rééchantillonnage bootstrap avec 1 000 répétitions. La performance cible du modèle est une ASC >0,80.

Surveillance des données et contrôle de qualité

Une équipe de contrôle de qualité examinera trimestriellement la progression de l'étude, l'exhaustivité des données et la manipulation des échantillons. Des formulaires de rapport de cas électroniques (eCRF) seront utilisés pour la collecte des données, avec une double saisie et une vérification croisée. Toutes les données seront stockées sur un serveur hospitalier sécurisé avec des sauvegardes régulières.

Considérations éthiques

Cette étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux réglementations chinoises sur la recherche biomédicale impliquant des sujets humains. Le protocole a été examiné et approuvé par le Comité d'éthique de l'Hôpital du Cancer du Liaoning. Toutes les participantes fourniront un consentement éclairé écrit avant l'inclusion. La confidentialité des participantes sera strictement maintenue.

Durée de l'étude

La durée totale de l'étude est d'environ 48 mois, comprenant :

Période de recrutement : 24 mois (prévue de juillet 2026 à juin 2028) ;

Période de suivi : jusqu'à 36 mois ;

Analyse des données et préparation du manuscrit : 12 mois (juillet 2028 à juin 2029).