Динамические изменения АМГ для прогнозирования овариального резерва у женщин в перименопаузе с раком молочной железы

Обоснование и предпосылки Рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди женщин в Китае, с пиком заболеваемости в возрасте 45-55 лет — примерно на 10 лет раньше, чем в западных популяциях.
Перименопаузальные женщины составляют более 35% всех случаев рака молочной железы в Китае.
Химиотерапия-индуцированная недостаточность яичников возникает у 40-80% пациенток старше 40 лет, значительно влияя на качество жизни и долгосрочные показатели здоровья.

Антимюллеров гормон (АМГ) считается наиболее стабильным биомаркером овариального резерва.
Международные исследования показали, что исходные уровни АМГ предсказывают химиотерапия-индуцированную аменорею (ХИА) и восстановление функции яичников, с площадью под кривой (AUC) от 0,79 до 0,86.
Однако прогностическая эффективность снижается у женщин старше 40 лет (AUC 0,678).
Более того, большинство существующих исследований сосредоточено на более молодых пациентках, а данные, специфичные для перименопаузальной популяции, остаются скудными.
Кроме того, стандартизация измерения АМГ и интеграция серийного динамического мониторинга в клинические прогностические модели еще недостаточно установлены.

Цели исследования

1. Основная цель — разработать прогностическую модель на основе динамических изменений АМГ для оценки овариального резерва у перименопаузальных пациенток с раком молочной железы, получающих адъювантную терапию.
   Вторичные цели включают:
2. Характеристику траектории изменений АМГ во время и после химиотерапии и/или эндокринной терапии;
3. Выявление независимых предикторов наступления менопаузы в этой популяции;
4. Оценку потенциальной клинической полезности модели для принятия решений по эндокринной терапии и консультированию по сохранению фертильности.

Дизайн исследования Это одноцентровое, проспективное обсервационное когортное исследование, проводимое в Онкологической больнице Ляонин, Китай.
В исследование планируется включить около 300 участниц.
Исследуемые препараты или устройства не используются.

Популяция исследования и критерии отбора

Критерии включения:

1. Женский пол, возраст 45-55 лет;
2. Гистологически подтвержденный гормон-рецептор-положительный рак молочной железы;
3. Перименопаузальный статус, определяемый как: (a) последняя менструация в течение 3 месяцев до включения; и (b) ФСГ 10-40 МЕ/л и Е2 >20 пг/мл;
4. Планируется получение адъювантной химиотерапии и/или эндокринной терапии;
5. Готовность проходить серийный забор крови и вести менструальные дневники;
6. Способность предоставить письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Постменопаузальный статус;
2. Предыдущая двусторонняя овариэктомия или тазовая лучевая терапия;
3. Тяжелая дисфункция печени или почек;
4. ER-отрицательный и PR-отрицательный рак молочной железы;
5. Состояния, влияющие на секрецию гормонов яичников (например, опухоли яичников, синдром поликистозных яичников, опухоли гипофиза);
6. Текущая беременность, лактация или планируемая беременность в период наблюдения;
7. Использование гормональных внутриматочных спиралей;

9. Предыдущее использование агонистов ГнРГ или ингибиторов ароматазы.

Стратификация лечения

Участницы будут стратифицированы на три группы в соответствии с планируемым лечением:

Группа A (n ≈ 100): Химиотерапия с последующей эндокринной терапией (тамоксифен или ингибитор ароматазы ± супрессия функции яичников); Группа B (n ≈ 100): Химиотерапия плюс таргетная терапия (анти-HER2) с последующей эндокринной терапией; Группа C (n ≈ 100): Только эндокринная терапия.

Процедуры исследования

Образцы крови будут собираться в семь временных точек: на исходном уровне (до начала лечения), во время лечения и в период наблюдения.
Уровни АМГ, ФСГ, Е2 и ЛГ будут измеряться с использованием стандартизированных иммуноферментных анализов (ИФА).
Все образцы будут обработаны в течение 2 часов после сбора и храниться при -80°C до анализа.
Повторные циклы замораживания-оттаивания будут ограничены максимум двумя.

Менструальные паттерны будут регистрироваться с помощью менструальных дневников, заполняемых пациентками.
Симптомы менопаузы будут оцениваться с использованием валидированной шкалы оценки симптомов менопаузы при каждом визите наблюдения.

Исходы

Первичный исход — связь между динамическими изменениями АМГ и наступлением менопаузы (определяемой как 12 последовательных месяцев аменореи при отсутствии других причин).
Вторичные исходы включают:

1. Время до наступления менопаузы;
2. Возобновление менструальных кровотечений после лечения;
3. Изменения уровней ФСГ, Е2 и ЛГ с течением времени;
4. Качество жизни и баллы по шкале симптомов менопаузы.

Статистический анализ

Анализ данных будет выполнен с использованием программного обеспечения R.
Для отбора переменных будет применена регрессия LASSO.
Прогностический номограмма будет построен с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса.
Производительность модели будет оцениваться по дискриминации (C-индекс/AUC) и калибровочным кривым.
Внутренняя валидация будет проведена с использованием бутстреп-ресемплинга с 1000 повторениями.
Целевая производительность модели — AUC >0,80.

Мониторинг данных и контроль качества

Команда контроля качества будет ежеквартально проверять прогресс исследования, полноту данных и обработку образцов.
Для сбора данных будут использоваться электронные регистрационные формы (eCRF) с двойным вводом данных и перекрестной проверкой.
Все данные будут храниться на защищенном сервере больницы с регулярным резервным копированием.

Этические соображения

Это исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и китайскими правилами биомедицинских исследований с участием людей.
Протокол был рассмотрен и одобрен Этическим комитетом Онкологической больницы Ляонин.
Все участницы предоставят письменное информированное согласие до включения.
Конфиденциальность участниц будет строго соблюдаться.

Продолжительность исследования

Общая продолжительность исследования составляет примерно 48 месяцев, включая:

Период включения: 24 месяца (предположительно июль 2026 — июнь 2028);

Период наблюдения: до 36 месяцев;

Анализ данных и подготовка рукописи: 12 месяцев (июль 2028 — июнь 2029).