Variazioni Dinamiche dell'AMH per Prevedere la Riserva Ovarica nel Carcinoma Mammario Perimenopausale

Background and Rationale Il carcinoma mammario è la neoplasia maligna più comune tra le donne in Cina, con un picco di incidenza tra i 45 e i 55 anni, circa 10 anni prima rispetto alle popolazioni occidentali. Le donne perimenopausali rappresentano oltre il 35% di tutti i casi di carcinoma mammario in Cina. L'insufficienza ovarica indotta dalla chemioterapia si verifica nel 40-80% dei pazienti oltre i 40 anni, influenzando significativamente la qualità della vita e gli esiti di salute a lungo termine.

L'ormone anti-Mülleriano (AMH) è considerato il biomarcatore più stabile per la riserva ovarica. Studi internazionali hanno dimostrato che i livelli basali di AMH predicono l'amenorrea indotta da chemioterapia (CIA) e il recupero della funzione ovarica, con valori dell'area sotto la curva (AUC) compresi tra 0,79 e 0,86. Tuttavia, la performance predittiva diminuisce nelle donne oltre i 40 anni (AUC 0,678). Inoltre, la maggior parte degli studi esistenti si concentra su pazienti più giovani, e i dati specifici per la popolazione perimenopausale rimangono scarsi. In aggiunta, la standardizzazione della misurazione dell'AMH e l'integrazione del monitoraggio dinamico seriale nei modelli di predizione clinica non sono ancora ben stabilite.

Study Objectives

1. L'obiettivo primario è sviluppare un modello predittivo basato sui cambiamenti dinamici dell'AMH per valutare la riserva ovarica nelle pazienti perimenopausali con carcinoma mammario sottoposte a terapia adiuvante. Gli obiettivi secondari includono:
2. Caratterizzare la traiettoria dei cambiamenti dell'AMH durante e dopo la chemioterapia e/o la terapia endocrina;
3. Identificare i predittori indipendenti dell'insorgenza della menopausa in questa popolazione;
4. Valutare l'utilità clinica potenziale del modello per guidare le decisioni sulla terapia endocrina e la consulenza sulla preservazione della fertilità.

Study Design Questo è uno studio di coorte osservazionale prospettico monocentrico condotto presso il Liaoning Cancer Hospital, in Cina. Lo studio arruolerà circa 300 partecipanti. Non sono coinvolti farmaci o dispositivi sperimentali.

Study Population and Eligibility

Inclusion criteria:

1. Donna, età 45-55 anni;
2. Carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali confermato istologicamente;
3. Stato perimenopausale definito come: (a) ultima mestruazione entro 3 mesi prima dell'arruolamento; e (b) FSH 10-40 IU/L e E2 >20 pg/mL;
4. Programmata per ricevere chemioterapia adiuvante e/o terapia endocrina;
5. Disponibile a sottoporsi a prelievi ematici seriali e a compilare diari mestruali;
6. In grado di fornire consenso informato scritto.

Exclusion criteria:

1. Stato postmenopausale;
2. Precedente ovariectomia bilaterale o radioterapia pelvica;
3. Grave disfunzione epatica o renale;
4. Carcinoma mammario ER-negativo e PR-negativo;
5. Condizioni che influenzano la secrezione ormonale ovarica (es. tumori ovarici, sindrome dell'ovaio policistico, tumori ipofisari);
6. Gravidanza in corso, allattamento o gravidanza pianificata durante il follow-up;
7. Uso di dispositivi intrauterini ormonali;

9. Uso precedente di agonisti del GnRH o inibitori dell'aromatasi.

Treatment Stratification

I partecipanti saranno stratificati in tre gruppi in base al trattamento pianificato:

Gruppo A (n ≈ 100): Chemioterapia seguita da terapia endocrina (tamoxifene o inibitore dell'aromatasi ± soppressione della funzione ovarica); Gruppo B (n ≈ 100): Chemioterapia più terapia mirata (anti-HER2) seguita da terapia endocrina; Gruppo C (n ≈ 100): Solo terapia endocrina.

Study Procedures

I campioni di sangue saranno raccolti in sette momenti: al basale (prima dell'inizio del trattamento), durante il trattamento e durante il follow-up. I livelli di AMH, FSH, E2 e LH saranno misurati utilizzando saggi immunoenzimatici standardizzati (ELISA). Tutti i campioni saranno processati entro 2 ore dalla raccolta e conservati a -80°C fino all'analisi. I cicli ripetuti di congelamento-scongelamento saranno limitati a un massimo di due.

I modelli mestruali saranno registrati utilizzando diari mestruali compilati dalle pazienti. I sintomi menopausali saranno valutati utilizzando una scala di valutazione dei sintomi menopausali validata ad ogni visita di follow-up.

Outcomes

L'esito primario è l'associazione tra cambiamenti dinamici dell'AMH e l'insorgenza della menopausa (definita come 12 mesi consecutivi di amenorrea in assenza di altre cause). Gli esiti secondari includono:

1. Tempo alla menopausa;
2. Ripresa del sanguinamento mestruale dopo il trattamento;
3. Cambiamenti nei livelli di FSH, E2 e LH nel tempo;
4. Qualità della vita e punteggi dei sintomi menopausali.

Statistical Analysis

L'analisi dei dati sarà eseguita utilizzando il software R. La regressione LASSO sarà applicata per la selezione delle variabili. Un nomogramma predittivo sarà costruito utilizzando modelli di rischi proporzionali di Cox. La performance del modello sarà valutata mediante discriminazione (C-index/AUC) e curve di calibrazione. La validazione interna sarà condotta utilizzando il campionamento bootstrap con 1000 ripetizioni. La performance target del modello è AUC >0,80.

Data Monitoring and Quality Control

Un team di controllo qualità esaminerà trimestralmente l'avanzamento dello studio, la completezza dei dati e la gestione dei campioni. I moduli elettronici di raccolta dati (eCRF) saranno utilizzati per la raccolta dati, con doppio inserimento e verifica incrociata. Tutti i dati saranno archiviati su un server ospedaliero sicuro con backup regolari.

Ethical Considerations

Questo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e le normative cinesi sulla ricerca biomedica che coinvolge soggetti umani. Il protocollo è stato revisionato e approvato dal Comitato Etico del Liaoning Cancer Hospital. Tutti i partecipanti forniranno consenso informato scritto prima dell'arruolamento. La riservatezza dei partecipanti sarà rigorosamente mantenuta.

Study Duration

La durata totale dello studio è di circa 48 mesi, comprendendo:

Periodo di arruolamento: 24 mesi (previsto luglio 2026 - giugno 2028);

Periodo di follow-up: fino a 36 mesi;

Analisi dei dati e preparazione del manoscritto: 12 mesi (luglio 2028 - giugno 2029).