Alterações Dinâmicas da AMH para Prever a Reserva Ovárica em Cancro da Mama Perimenopáusico

Antecedentes e Fundamentação O cancro da mama é a neoplasia maligna mais comum entre as mulheres na China, com uma incidência máxima entre os 45-55 anos - aproximadamente 10 anos mais cedo do que nas populações ocidentais. As mulheres perimenopáusicas representam mais de 35% de todos os casos de cancro da mama na China. A insuficiência ovárica induzida por quimioterapia ocorre em 40% a 80% das doentes com mais de 40 anos, impactando significativamente a qualidade de vida e os resultados de saúde a longo prazo.

A hormona anti-Mülleriana (AMH) é considerada o biomarcador mais estável para a reserva ovárica. Estudos internacionais demonstraram que os níveis basais de AMH preveem a amenorreia induzida por quimioterapia (AIC) e a recuperação da função ovárica, com valores da área sob a curva (AUC) variando entre 0,79 e 0,86. No entanto, o desempenho preditivo diminui em mulheres com mais de 40 anos (AUC 0,678). Além disso, a maioria dos estudos existentes concentra-se em doentes mais jovens, e os dados específicos para a população perimenopáusica permanecem escassos. Adicionalmente, a padronização da medição de AMH e a integração da monitorização dinâmica seriada em modelos de predição clínica não foram bem estabelecidas.

Objetivos do Estudo

1. O objetivo principal é desenvolver um modelo preditivo baseado em alterações dinâmicas de AMH para avaliar a reserva ovárica em doentes perimenopáusicas com cancro da mama submetidas a terapia adjuvante. Os objetivos secundários incluem:
2. Caracterizar a trajetória das alterações de AMH durante e após a quimioterapia e/ou terapia endócrina;
3. Identificar preditores independentes da ocorrência de menopausa nesta população;
4. Avaliar a utilidade clínica potencial do modelo para orientar decisões de terapia endócrina e aconselhamento sobre preservação da fertilidade.

Desenho do Estudo Este é um estudo de coorte observacional prospetivo, monocêntrico, conduzido no Hospital do Cancro de Liaoning, China. O estudo irá recrutar aproximadamente 300 participantes. Não estão envolvidos medicamentos ou dispositivos experimentais.

População do Estudo e Elegibilidade

Critérios de inclusão:

1. Sexo feminino, idade entre 45-55 anos;
2. Cancro da mama com recetores hormonais positivos, confirmado histologicamente;
3. Estado perimenopáusico definido como: (a) último período menstrual nos 3 meses anteriores ao recrutamento; e (b) FSH 10-40 UI/L e E2 >20 pg/mL;
4. Agendada para receber quimioterapia adjuvante e/ou terapia endócrina;
5. Disposta a realizar colheitas de sangue seriadas e preencher diários menstruais;
6. Capaz de fornecer consentimento informado escrito.

Critérios de exclusão:

1. Estado pós-menopáusico;
2. Ooforectomia bilateral prévia ou radioterapia pélvica;
3. Disfunção hepática ou renal grave;
4. Cancro da mama ER-negativo e PR-negativo;
5. Condições que afetam a secreção de hormonas ováricas (por exemplo, tumores ováricos, síndrome do ovário poliquístico, tumores pituitários);
6. Gravidez atual, lactação ou gravidez planeada durante o seguimento;
7. Uso de dispositivos intrauterinos hormonais;

9. Uso prévio de agonistas de GnRH ou inibidores da aromatase.

Estratificação do Tratamento

Os participantes serão estratificados em três grupos de acordo com o tratamento planeado:

Grupo A (n ≈ 100): Quimioterapia seguida de terapia endócrina (tamoxifeno ou inibidor da aromatase ± supressão da função ovárica); Grupo B (n ≈ 100): Quimioterapia mais terapia dirigida (anti-HER2) seguida de terapia endócrina; Grupo C (n ≈ 100): Terapia endócrina isolada.

Procedimentos do Estudo

As amostras de sangue serão colhidas em sete momentos: na linha de base (antes do início do tratamento), durante o tratamento e durante o seguimento. Os níveis de AMH, FSH, E2 e LH serão medidos usando ensaios imunoenzimáticos (ELISA) padronizados. Todas as amostras serão processadas no prazo de 2 horas após a colheita e armazenadas a -80°C até à análise. Os ciclos repetidos de congelação-descongelação serão limitados a um máximo de dois.

Os padrões menstruais serão registados usando diários menstruais preenchidos pelas doentes. Os sintomas menopáusicos serão avaliados usando uma escala de avaliação de sintomas menopáusicos validada em cada visita de seguimento.

Resultados

O resultado principal é a associação entre alterações dinâmicas de AMH e a ocorrência de menopausa (definida como 12 meses consecutivos de amenorreia na ausência de outras causas). Os resultados secundários incluem:

1. Tempo até à menopausa;
2. Retoma da hemorragia menstrual após o tratamento;
3. Alterações nos níveis de FSH, E2 e LH ao longo do tempo;
4. Pontuações de qualidade de vida e sintomas menopáusicos.

Análise Estatística

A análise de dados será realizada usando o software R. A regressão LASSO será aplicada para seleção de variáveis. Um nomograma preditivo será construído usando modelos de riscos proporcionais de Cox. O desempenho do modelo será avaliado por discriminação (índice C/AUC) e curvas de calibração. A validação interna será conduzida usando reamostragem bootstrap com 1000 repetições. O desempenho alvo do modelo é AUC >0,80.

Monitorização de Dados e Controlo de Qualidade

Uma equipa de controlo de qualidade irá rever trimestralmente o progresso do estudo, a completude dos dados e o manuseamento das amostras. Formulários eletrónicos de relato de casos (eCRF) serão usados para recolha de dados, com dupla entrada de dados e verificação cruzada. Todos os dados serão armazenados num servidor hospitalar seguro com cópias de segurança regulares.

Considerações Éticas

Este estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia e os regulamentos chineses sobre investigação biomédica envolvendo sujeitos humanos. O protocolo foi revisto e aprovado pelo Comité de Ética do Hospital do Cancro de Liaoning. Todos os participantes fornecerão consentimento informado escrito antes do recrutamento. A confidencialidade dos participantes será estritamente mantida.

Duração do Estudo

A duração total do estudo é de aproximadamente 48 meses, compreendendo:

Período de recrutamento: 24 meses (previsto julho de 2026 - junho de 2028);

Período de seguimento: até 36 meses;

Análise de dados e preparação do manuscrito: 12 meses (julho de 2028 - junho de 2029).