AMH-Dynamik zur Vorhersage der Eierstockreserve bei perimenopausalem Brustkrebs

Hintergrund und Begründung Brustkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen in China, mit einer Spitzeninzidenz im Alter von 45-55 Jahren – etwa 10 Jahre jünger als in westlichen Bevölkerungen. Perimenopausale Frauen machen mehr als 35 % aller Brustkrebsfälle in China aus. Chemotherapie-induziertes Ovarialversagen tritt bei 40 % bis 80 % der Patientinnen über 40 Jahren auf, was die Lebensqualität und die langfristigen Gesundheitsergebnisse erheblich beeinträchtigt.

Das Anti-Müller-Hormon (AMH) gilt als der stabilste Biomarker für die ovarielle Reserve. Internationale Studien haben gezeigt, dass die AMH-Baseline-Werte die Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe (CIA) und die Erholung der Ovarialfunktion vorhersagen können, wobei die Fläche unter der Kurve (AUC) Werte von 0,79 bis 0,86 erreicht. Die Vorhersageleistung nimmt jedoch bei Frauen über 40 Jahren ab (AUC 0,678). Darüber hinaus konzentrieren sich die meisten bestehenden Studien auf jüngere Patientinnen, und spezifische Daten für die perimenopausale Bevölkerung bleiben rar. Zusätzlich sind die Standardisierung der AMH-Messung und die Integration von serieller dynamischer Überwachung in klinische Vorhersagemodelle noch nicht gut etabliert.

Studienziele

1. Das primäre Ziel ist die Entwicklung eines Vorhersagemodells basierend auf dynamischen AMH-Veränderungen zur Bewertung der ovariellen Reserve bei perimenopausalen Brustkrebspatientinnen, die eine adjuvante Therapie erhalten. Sekundäre Ziele umfassen:
2. Charakterisierung des Verlaufs der AMH-Veränderungen während und nach der Chemotherapie und/oder endokrinen Therapie;
3. Identifizierung unabhängiger Prädiktoren für das Auftreten der Menopause in dieser Population;
4. Bewertung des potenziellen klinischen Nutzens des Modells zur Unterstützung von Entscheidungen in der endokrinen Therapie und der Beratung zur Fruchtbarkeitserhaltung.

Studiendesign Dies ist eine monozentrische, prospektive Beobachtungs-Kohortenstudie, die am Liaoning Cancer Hospital in China durchgeführt wird. Die Studie wird etwa 300 Teilnehmerinnen einschließen. Es sind keine Prüfpräparate oder -geräte beteiligt.

Studienpopulation und Teilnahmekriterien

Einschlusskriterien:

1. Weiblich, Alter 45-55 Jahre;
2. Histologisch bestätigter hormonrezeptorpositiver Brustkrebs;
3. Perimenopausaler Status definiert als: (a) letzte Menstruationsblutung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss; und (b) FSH 10-40 IU/L und E2 >20 pg/mL;
4. Geplante adjuvante Chemotherapie und/oder endokrine Therapie;
5. Bereitschaft zur seriellen Blutentnahme und Führung von Menstruationstagebüchern;
6. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

1. Postmenopausaler Status;
2. Vorherige beidseitige Ovarektomie oder Beckenbestrahlung;
3. Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörung;
4. ER-negativer und PR-negativer Brustkrebs;
5. Erkrankungen, die die ovarielle Hormonsekretion beeinflussen (z.B. Ovarialtumore, polyzystisches Ovarialsyndrom, Hypophysentumore);
6. Aktuelle Schwangerschaft, Stillzeit oder geplante Schwangerschaft während der Nachbeobachtung;
7. Verwendung von hormonellen Intrauterinpessaren;

9.Vorherige Anwendung von GnRH-Agonisten oder Aromatasehemmern.

Behandlungsstratifizierung

Die Teilnehmerinnen werden entsprechend der geplanten Behandlung in drei Gruppen stratifiziert:

Gruppe A (n ≈ 100): Chemotherapie gefolgt von endokriner Therapie (Tamoxifen oder Aromatasehemmer ± Ovarialfunktionsunterdrückung); Gruppe B (n ≈ 100): Chemotherapie plus zielgerichtete Therapie (anti-HER2) gefolgt von endokriner Therapie; Gruppe C (n ≈ 100): Endokrine Therapie allein.

Studienablauf

Blutproben werden zu sieben Zeitpunkten entnommen: zu Studienbeginn (vor Therapiestart), während der Behandlung und während der Nachbeobachtung. Die AMH-, FSH-, E2- und LH-Werte werden mittels standardisierter Enzymimmunoassays (ELISA) gemessen. Alle Proben werden innerhalb von 2 Stunden nach Entnahme verarbeitet und bei -80°C gelagert, bis sie analysiert werden. Wiederholte Gefrier-Tau-Zyklen werden auf maximal zwei begrenzt.

Menstruationsmuster werden mittels von den Patientinnen geführter Menstruationstagebücher erfasst. Menopausale Symptome werden bei jedem Nachsorgetermin mit einer validierten Bewertungsskala für menopausale Symptome erfasst.

Endpunkte

Der primäre Endpunkt ist der Zusammenhang zwischen dynamischen AMH-Veränderungen und dem Auftreten der Menopause (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe ohne andere Ursachen). Sekundäre Endpunkte umfassen:

1. Zeit bis zum Eintritt der Menopause;
2. Wiederaufnahme der Menstruationsblutung nach der Behandlung;
3. Veränderungen der FSH-, E2- und LH-Werte im Zeitverlauf;
4. Lebensqualität und Bewertungen menopausaler Symptome.

Statistische Analyse

Die Datenanalyse wird mit der R-Software durchgeführt. LASSO-Regression wird zur Variablenselektion angewendet. Ein prädiktives Nomogramm wird unter Verwendung von Cox-Proportional-Hazards-Modellen erstellt. Die Modellleistung wird anhand der Diskriminierung (C-Index/AUC) und Kalibrierungskurven bewertet. Eine interne Validierung wird mittels Bootstrap-Resampling mit 1.000 Wiederholungen durchgeführt. Die angestrebte Modellleistung ist AUC >0,80.

Datenüberwachung und Qualitätskontrolle

Ein Qualitätskontrollteam wird den Studienfortschritt, die Datenvollständigkeit und die Probenhandhabung vierteljährlich überprüfen. Elektronische Erhebungsbögen (eCRFs) werden für die Datenerfassung verwendet, mit doppelter Dateneingabe und Kreuzverifizierung. Alle Daten werden auf einem sicheren Krankenhausserver mit regelmäßigen Backups gespeichert.

Ethische Überlegungen

Diese Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki und den chinesischen Vorschriften für biomedizinische Forschung am Menschen durchgeführt. Das Protokoll wurde von der Ethikkommission des Liaoning Cancer Hospital geprüft und genehmigt. Alle Teilnehmerinnen werden vor Einschluss eine schriftliche Einwilligungserklärung abgeben. Die Vertraulichkeit der Teilnehmerinnen wird streng gewahrt.

Studiendauer

Die gesamte Studiendauer beträgt etwa 48 Monate und umfasst:

Einschlussphase: 24 Monate (voraussichtlich Juli 2026 - Juni 2028);

Nachbeobachtungsphase: bis zu 36 Monate;

Datenanalyse und Manuskripterstellung: 12 Monate (Juli 2028 - Juni 2029).