Dynamiczne zmiany AMH w przewidywaniu rezerwy jajnikowej u kobiet w okresie perimenopauzy z rakiem piersi

Tło i uzasadnienie Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym wśród kobiet w Chinach, ze szczytem zachorowań w wieku 45-55 lat – około 10 lat wcześniej niż w populacjach zachodnich. Kobiety w okresie okołomenopauzalnym stanowią ponad 35% wszystkich przypadków raka piersi w Chinach. Chemioterapia powoduje niewydolność jajników u 40% do 80% pacjentek po 40. roku życia, co znacząco wpływa na jakość życia i długoterminowe wyniki zdrowotne.

Hormon anty-Müllerowski (AMH) jest uważany za najbardziej stabilny biomarker rezerwy jajnikowej. Międzynarodowe badania wykazały, że wyjściowe poziomy AMH pozwalają przewidzieć chemioterapią indukowany brak miesiączki (CIA) oraz odzyskiwanie funkcji jajników, z wartościami pola pod krzywą (AUC) w zakresie od 0,79 do 0,86. Jednak zdolność predykcyjna maleje u kobiet po 40. roku życia (AUC 0,678). Co więcej, większość istniejących badań koncentruje się na młodszych pacjentkach, a dane specyficzne dla populacji okołomenopauzalnej pozostają skąpe. Dodatkowo, standaryzacja pomiaru AMH oraz integracja dynamicznego monitorowania seryjnego do klinicznych modeli predykcyjnych nie są dobrze ugruntowane.

Cele badania

1. Głównym celem jest opracowanie modelu predykcyjnego opartego na dynamicznych zmianach AMH w celu oceny rezerwy jajnikowej u okołomenopauzalnych pacjentek z rakiem piersi poddawanych terapii uzupełniającej. Cele drugorzędowe obejmują:
2. Charakteryzowanie trajektorii zmian AMH w trakcie i po chemioterapii i/lub terapii endokrynnej;
3. Identyfikacja niezależnych predyktorów wystąpienia menopauzy w tej populacji;
4. Ocena potencjalnej przydatności klinicznej modelu w celu wsparcia decyzji dotyczących terapii endokrynnej i poradnictwa w zakresie zachowania płodności.

Projekt badania Jest to jednoośrodkowe, prospektywne badanie kohortowe obserwacyjne przeprowadzane w Liaoning Cancer Hospital w Chinach. Badanie obejmie około 300 uczestniczek. Nie są zaangażowane żadne leki ani urządzenia badawcze.

Populacja badania i kryteria kwalifikacji

Kryteria włączenia:

1. Płeć żeńska, wiek 45-55 lat;
2. Histologicznie potwierdzony hormonozależny rak piersi;
3. Status okołomenopauzalny zdefiniowany jako: (a) ostatnia miesiączka w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją; oraz (b) FSH 10-40 IU/L i E2 >20 pg/mL;
4. Planowane otrzymanie chemioterapii uzupełniającej i/lub terapii endokrynnej;
5. Gotowość do poddania się seryjnemu pobieraniu krwi i wypełnianiu dzienniczków miesiączkowych;
6. Możliwość udzielenia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Status pomenopauzalny;
2. Wcześniej wykonana obustronna owariektomia lub radioterapia miednicy;
3. Czynna niewydolność wątroby lub nerek;
4. Rak piersi ER-ujemny i PR-ujemny;
5. Schorzenia wpływające na wydzielanie hormonów jajnikowych (np. guzy jajnika, zespół policystycznych jajników, guzy przysadki);
6. Bieżąca ciąża, laktacja lub planowana ciąża w trakcie obserwacji;
7. Stosowanie hormonalnych wkładek domacicznych;

9. Wcześniejsze stosowanie agonistów GnRH lub inhibitorów aromatazy.

Stratyfikacja leczenia

Uczestniczki będą stratyfikowane do trzech grup zgodnie z planowanym leczeniem:

Grupa A (n ≈ 100): Chemioterapia, a następnie terapia endokrynna (tamoksyfen lub inhibitor aromatazy ± supresja funkcji jajników); Grupa B (n ≈ 100): Chemioterapia plus terapia celowana (przeciw-HER2), a następnie terapia endokrynna; Grupa C (n ≈ 100): Samodzielna terapia endokrynna.

Procedury badania

Próbki krwi będą pobierane w siedmiu punktach czasowych: na początku badania (przed rozpoczęciem leczenia), w trakcie leczenia oraz w trakcie obserwacji. Poziomy AMH, FSH, E2 i LH będą mierzone przy użyciu standaryzowanych testów immunoenzymatycznych (ELISA). Wszystkie próbki będą przetwarzane w ciągu 2 godzin od pobrania i przechowywane w temperaturze -80°C do czasu analizy. Powtarzane cykle zamrażania-rozmrażania będą ograniczone do maksymalnie dwóch.

Wzorce miesiączkowania będą rejestrowane za pomocą dzienniczków miesiączkowych wypełnianych przez pacjentki. Objawy menopauzalne będą oceniane przy użyciu zwalidowanej skali oceny objawów menopauzalnych podczas każdej wizyty kontrolnej.

Wyniki

Głównym wynikiem jest związek między dynamicznymi zmianami AMH a wystąpieniem menopauzy (zdefiniowanej jako 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki przy braku innych przyczyn). Wyniki drugorzędowe obejmują:

1. Czas do wystąpienia menopauzy;
2. Wznowienie krwawień miesiączkowych po leczeniu;
3. Zmiany poziomów FSH, E2 i LH w czasie;
4. Wyniki jakości życia i skali objawów menopauzalnych.

Analiza statystyczna

Analiza danych zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania R. Do selekcji zmiennych zostanie zastosowana regresja LASSO. Nomogram predykcyjny zostanie skonstruowany przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa. Wydajność modelu będzie oceniana poprzez zdolność dyskryminacyjną (C-index/AUC) i krzywe kalibracji. Walidacja wewnętrzna zostanie przeprowadzona przy użyciu metody bootstrap z 1000 powtórzeniami. Docelowa wydajność modelu to AUC >0,80.

Monitorowanie danych i kontrola jakości

Zespół kontroli jakości będzie dokonywał kwartalnego przeglądu postępu badania, kompletności danych oraz postępowania z próbkami. Elektroniczne formularze raportów przypadków (eCRF) będą używane do zbierania danych, z podwójnym wprowadzaniem danych i wzajemną weryfikacją. Wszystkie dane będą przechowywane na bezpiecznym serwerze szpitalnym z regularnymi kopiami zapasowymi.

Zagadnienia etyczne

Badanie to będzie prowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską oraz chińskimi przepisami dotyczącymi badań biomedycznych z udziałem ludzi. Protokół został przejrzany i zatwierdzony przez Komisję Etyki Liaoning Cancer Hospital. Wszystkie uczestniczki udzielą pisemnej świadomej zgody przed rejestracją. Poufność uczestniczek będzie ściśle zachowana.

Czas trwania badania

Całkowity czas trwania badania wynosi około 48 miesięcy, w tym:

Okres rekrutacji: 24 miesiące (przewidywany lipiec 2026 – czerwiec 2028);

Okres obserwacji: do 36 miesięcy;

Analiza danych i przygotowanie manuskryptu: 12 miesięcy (lipiec 2028 – czerwiec 2029).