重症血球貪食症候群に対する2つのエトポシド投与開始戦略の比較 (TIC-TAC-SAM)

1. 目的

   主要目的：集中治療室における重症HLHにおけるエトポシドの2種類の開始戦略が臓器不全の経過に及ぼす効果を比較すること：

   • 早期戦略：登録後12時間以内にエトポシドを開始する。
   • 遅延戦略：48時間後に好ましくない経過（または改善の欠如）が認められた場合にのみ、この治療を開始する。

   イベントの発生は、臓器不全の発症または悪化と定義され、修正版Sequential Organ Failure Assessment（SOFA）スコア（血液学的成分を除く、0〜20点）を用いて評価する。このスコアは、第1日から第5日まで（第0日＝登録日）12時間ごとに、その後第6日から第14日まで24時間ごとに計算される。 イベントは、第0日と比較して少なくとも2つの臓器系で少なくとも1点以上の増加がある場合と定義される。遅延群では、救済的エトポシド治療の使用、または追跡調査中の二次的悪化の場合もイベントとみなされる。

   副次的目的：

   • これら2つの戦略が以下に及ぼす効果を評価する：

     1. 生存率
     2. 人工呼吸器使用期間
     3. カテコラミン療法の期間
     4. 腎代替療法の必要性
     5. 集中治療室滞在期間
     6. 入院期間
     7. エトポシド治療を受ける患者の割合
     8. エトポシドの累積投与量
     9. エトポシド治療開始までの時間
     10. 他の免疫抑制治療を受ける患者数
     11. HLH関連の生物学的異常の正常化
     12. Hスコア（HLHの確率スコア）の経過
     13. エトポシドに起因する可能性のある副作用、例えば医療関連感染症、好中球減少症の発生率、出血イベント。
     14. SOFAスコアおよび修正版SOFAスコアの経過
   • 集中治療室における重症HLHの死亡率に関する危険因子を特定する。
   • 集中治療室における重症HLHに関連する併存疾患を特定し、その予後への影響を記述する。

2. 試験治療

   エトポシドは100 mg/m²の用量で、群（早期戦略または遅延戦略）に応じて第0日または第2日に30〜60分かけて静脈内徐々に投与される。

   「早期戦略」群の患者は、登録後12時間以内にエトポシド治療を受ける。

   「遅延戦略」群の患者は、登録後48時間に再評価される。 臓器不全の持続または悪化（同等またはそれ以上の修正版SOFAスコア）がある場合、患者は正式な禁忌がない限り、この再評価後12時間以内にエトポシド治療を受ける。 短期的に生命予後を脅かす急速な臨床状態の悪化（修正版SOFAスコアが6点以上増加と定義）の場合、患者の管理を行う医療チームの裁量により、救済治療（48時間前）としてエトポシドを受けることがある。その場合、第2日の投与は行われない。 この実践は例外的であり、可能であればホットラインに相談した上で文書化される。

   第2日から第14日までの間にその後の臨床的悪化が起こる可能性は低いが、「遅延戦略」群で以前にエトポシドを受けていない患者については、エトポシド投与が考慮される場合がある。 この状況も文書化される。

   両群の患者は、禁忌がない限り、研究期間中、デキサメタゾン10 mg/m²を毎日注射する全身性コルチコステロイド療法を通常通り受ける（補助的試験薬）。

3. 標準治療

   HLHの徴候が持続する場合、患者のケアチームの裁量により、追跡調査中に（「遅延戦略」群の患者では初回、両群の患者ではその後の）エトポシド注射が行われることがある。

   その他の治療は以下の通り：

   • 血球貪食性リンパ組織球症の徴候が持続する場合、前回投与から少なくとも7日後にエトポシドの追加注射を行う（該当する場合）。
   • 現在の推奨に基づき、適切な場合には専門家の相談の後、HLHに関連する状態の治療を行う。
   • 臨床的悪化および関連状態に基づき、専門家（血液専門医、内科医、または免疫学者、センターによる）との相談の後、現在の推奨および患者の医療チームの裁量により、他の免疫抑制治療の投与が考慮されることがある。
4. 実践手順 募集は試験対象のICUで行われる。 集中治療室に入院した二次性HLHが疑われるすべての患者について、登録基準および除外基準が確認される。 すべての登録基準を満たし、除外基準がない患者は、研究への参加を招待される。 患者情報および同意は、集中治療医が取り扱う。

登録および無作為割り付けは、すべての研究調査者がアクセス可能なコンピュータサーバーを通じて行われる。 これは1:1の無作為割り付けで2群に分けられ、SOFAスコア（＜9または≥9）、事前のコルチコステロイド療法の投与、およびセンターに基づいて層別化される。

2群は以下の通り：

• 「早期戦略」群
• 「遅延戦略」群

データは、HLH管理のための日常的なケアの一部として（臨床的および生物学的特性、HLHの発症および診断日、基礎となる免疫抑制、HLH関連疾患、HスコアおよびHenter基準、免疫調節治療【日付、期間】、臓器サポートの毎日の評価、感染性または出血性イベントの発生）調査者によって収集され、e-CRFに記録される。 データ収集は、無作為割り付け後14日まで継続される。 SOFAスコアおよび修正版SOFAスコア（血液学的成分を除く）は、調査者によって第1日から第5日まで12時間ごとに、その後第6日から第14日まで毎日計算され記録される。有害事象は、登録から第14日まで報告される。生存状態は第14日および第60日に収集され、最大追跡期間は60日である。 各チームに対して、HLH関連疾患の体系的な最小限の評価が提案される。

本プロトコルには、アヴィセンヌ病院のPRBにおけるバイオバンク（血清テカおよびDNAテカ）の設立も含まれる。