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Confronto tra due strategie di inizio dell'etoposide per la linfohistiocitosi emofagocitica grave (TIC-TAC-SAM)

20 aprile 2026 aggiornato da: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Confronto di due strategie di inizio trattamento con etoposide per la linfoistiocitosi emofagocitica grave in terapia intensiva: uno studio randomizzato

La linfistiocitosi emofagocitica (HLH) è un disturbo immunomediato caratterizzato da iperattivazione del sistema immunitario, che porta a una tempesta di citochine responsabile di insufficienze d'organo. Di conseguenza, i pazienti con HLH spesso richiedono una gestione in terapia intensiva, dove la loro prognosi a breve termine è compromessa (mortalità a 1 mese: 30-40%).

La gestione terapeutica è urgente e consiste nel trattare le patologie associate e nell'impiegare una terapia immunomodulante. Attualmente, non ci sono raccomandazioni chiare e coerenti per guidare il trattamento immunomodulante nell'HLH a causa della mancanza di studi con evidenza di alto livello. Gli esperti raccomandano la terapia con corticosteroidi per le forme lievi, mentre l'etoposide è proposto per i casi gravi, specialmente quelli con insufficienze d'organo. Tuttavia, nella pratica clinica, il suo uso nei pazienti con insufficienza multiorgano non è sistematico a causa delle preoccupazioni sui potenziali effetti collaterali gravi e dell'incertezza riguardo al contributo della sepsi grave al quadro clinico e biologico. Di conseguenza, l'inizio dell'etoposide è talvolta ritardato.

La nostra ipotesi è che il trattamento precoce dell'HLH grave associata a insufficienza d'organo utilizzando l'etoposide possa ridurre le insufficienze d'organo associate a questa sindrome. Pertanto, miriamo a confrontare due strategie per l'inizio dell'etoposide nell'HLH grave in terapia intensiva: una strategia precoce in cui l'etoposide è prescritto all'esordio dell'insufficienza d'organo correlata all'HLH, e una strategia ritardata in cui l'etoposide è prescritto solo se c'è una progressione sfavorevole (o mancanza di miglioramento) dopo il trattamento delle patologie associate, associato alla terapia con corticosteroidi.

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

  1. Obiettivi

    Obiettivo Primario: Confrontare l'effetto sull'evoluzione dei fallimenti d'organo di due strategie di inizio dell'etoposide nella LHI grave in terapia intensiva:

    • Una strategia precoce in cui l'etoposide viene iniziato entro 12 ore dall'inclusione.
    • Una strategia ritardata in cui questo trattamento viene iniziato solo in caso di evoluzione sfavorevole (o mancanza di miglioramento) dopo 48 ore.

    Il verificarsi di un evento definito come l'insorgenza o il peggioramento dei fallimenti d'organo, valutato utilizzando il punteggio SOFA modificato (Sequential Organ Failure Assessment) (escludendo la componente ematologica, da 0 a 20 punti), calcolato ogni 12 ore dal Giorno 1 al Giorno 5 (Giorno 0 = inclusione), e poi ogni 24 ore dal Giorno 6 al Giorno 14. Un evento sarà definito come un aumento di almeno 1 punto per almeno due sistemi d'organo rispetto al Giorno 0. Nel braccio ritardato, l'uso del trattamento di salvataggio con etoposide o in caso di aggravamento secondario durante il follow-up sarà anch'esso considerato un evento.

    Obiettivi secondari:

    • Valutare l'effetto di queste 2 strategie su:

      1. Sopravvivenza
      2. Durata della ventilazione meccanica
      3. Durata della terapia con catecolamine
      4. Necessità di terapia sostitutiva renale
      5. Durata della degenza in terapia intensiva
      6. Durata della degenza ospedaliera
      7. Proporzione di pazienti che ricevono il trattamento con etoposide
      8. Dose cumulativa di etoposide
      9. Tempo all'inizio del trattamento con etoposide
      10. Numero di pazienti che ricevono un altro trattamento immunosoppressivo
      11. Normalizzazione delle anomalie biologiche correlate alla LHI
      12. Evoluzione dell'HScore (punteggio di probabilità per la LHI)
      13. Potenziali effetti collaterali attribuibili all'etoposide, come infezioni associate all'assistenza sanitaria, incidenza di neutropenia ed eventi emorragici.
      14. Evoluzione del punteggio SOFA e del punteggio SOFA modificato
    • Identificare i fattori di rischio per la mortalità nella LHI grave in terapia intensiva.
    • Identificare e descrivere le comorbidità associate alla LHI grave in terapia intensiva e il loro impatto prognostico.

  2. Trattamento sperimentale

    L'etoposide viene utilizzato alla dose di 100 mg/m², somministrato per infusione endovenosa lenta in 30-60 minuti al Giorno 0 o al Giorno 2 a seconda del braccio (strategia precoce o strategia ritardata).

    I pazienti nel braccio "strategia precoce" riceveranno il trattamento con etoposide entro 12 ore dall'inclusione.

    Nel braccio "strategia ritardata", i pazienti saranno rivalutati 48 ore dopo l'inclusione. Se persiste o peggiora il fallimento d'organo (punteggio SOFA modificato simile o superiore), i pazienti riceveranno il trattamento con etoposide entro 12 ore da questa rivalutazione in assenza di controindicazioni formali. In caso di rapido deterioramento dello stato clinico con prognosi a breve termine pericolosa per la vita (definito come un aumento di 6 o più punti nel punteggio SOFA modificato), i pazienti possono ricevere un trattamento di salvataggio (prima delle 48 ore) con etoposide a discrezione del team medico che gestisce il paziente; in tali casi, l'infusione al Giorno 2 non sarà somministrata. Questa pratica sarà eccezionale e documentata, previa consultazione con la hotline se possibile.

    Nell'improbabile eventualità di un successivo deterioramento clinico dal Giorno 2 al Giorno 14, l'infusione di etoposide può essere considerata per i pazienti che non hanno ricevuto etoposide in precedenza nel gruppo "strategia ritardata". Questa situazione sarà anch'essa documentata.

    I pazienti in entrambi i bracci riceveranno di routine una terapia corticosteroidea sistemica con desametasone 10 mg/m² in un'iniezione giornaliera per la durata dello studio, salvo controindicazioni (farmaco sperimentale adiuvante).

  3. Trattamento standard

    In caso di persistenza dei segni di LHI, una prima (per i pazienti nel braccio "strategia ritardata") o successiva (per i pazienti in entrambi i bracci) iniezione di etoposide può essere eseguita durante il follow-up a discrezione del team assistenziale del paziente.

    Altri trattamenti saranno:

    • Ulteriori iniezioni di etoposide se persistono segni di linfistiocitosi emofagocitica, almeno 7 giorni dopo la precedente somministrazione, se applicabile.
    • Trattamento delle condizioni associate alla LHI secondo le raccomandazioni attuali e previa consultazione con esperti ove appropriato.
    • In caso di deterioramento clinico e in base alle condizioni associate, previa consultazione con esperti (ematologo, internista o immunologo a seconda del centro), può essere considerata la somministrazione di altri trattamenti immunosoppressivi, secondo le raccomandazioni attuali e a discrezione del team medico del paziente.
  4. Procedura pratica Il reclutamento avverrà nelle UTI sperimentali. I criteri di inclusione ed esclusione saranno verificati per tutti i pazienti ricoverati in terapia intensiva con sospetta LHI secondaria. Ai pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e non hanno criteri di esclusione sarà proposto di partecipare allo studio. L'informazione del paziente e il consenso saranno gestiti dall'intensivista.

L'inclusione e la randomizzazione saranno condotte tramite un server informatico accessibile a tutti gli investigatori dello studio. Sarà una randomizzazione 1:1 in due gruppi, con stratificazione basata sul punteggio SOFA (<9 o ≥9), somministrazione precedente di terapia corticosteroidea e i centri.

I 2 gruppi saranno:

  • Il gruppo "strategia precoce"
  • Il gruppo "strategia ritardata"

I dati saranno raccolti come parte dell'assistenza di routine per la gestione della LHI (caratteristiche cliniche e biologiche, date di insorgenza e diagnosi della LHI, immunosoppressione sottostante, patologie associate alla LHI, HScore e criteri di Henter, trattamenti immunomodulatori [data, durata], valutazione giornaliera del supporto d'organo, insorgenza di eventi infettivi o emorragici) dall'investigatore, e registrati in un e-CRF. La raccolta dei dati continuerà fino a 14 giorni dopo la randomizzazione. Il punteggio SOFA e il punteggio SOFA modificato (escludendo la componente ematologica) saranno calcolati e registrati dall'investigatore ogni 12 ore dal Giorno 1 al Giorno 5, poi giornalmente dal Giorno 6 al Giorno 14. Gli eventi avversi saranno segnalati dall'inclusione al Giorno 14. Lo stato vitale sarà raccolto al Giorno 14 e al Giorno 60, con una durata massima del follow-up di 60 giorni. Sarà proposta a ogni team una valutazione minima sistematica per le patologie associate alla LHI.

Il protocollo include anche l'istituzione di una biobanca (seroteca e DNAteca) presso la PRB dell'Ospedale Avicenne.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

176

Fase

  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Francia
      • Bobigny, Francia, 93000
        • Intensive Care Unit - Avicenne Hospital, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
        • Contatto:
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criteri di inclusione:

  • Paziente adulto

  • Diagnosi confermata di HLH:

    • Hscore ≥ 169
    • Diagnosi di HLH stabilita dal team multidisciplinare che si prende cura del paziente (Sarà disponibile una linea diretta 24/7 in caso di incertezza diagnostica: sarà la linea diretta per l'intensivista di guardia presso l'Ospedale Avicenne, che può contattare l'investigatore coordinatore se necessario)
  • Primo episodio di HLH
  • Ricovero in unità di terapia intensiva

  • Presenza di uno o più insufficienze d'organo:

    • Circolatoria: PAM < 65 mmHg con lattato > 2 mmol/L, o trattamento con catecolamine
    • Respiratoria: ossigenoterapia > 6 L/min o necessità di ventilazione non invasiva, ossigenoterapia con cannula nasale ad alto flusso o ventilazione meccanica invasiva
    • Renale: stadio 2 o superiore secondo i criteri KDIGO, definito da un aumento della creatinina ≥ 2 volte il valore basale, o diuresi < 0,5 mL/kg/h per ≥ 12 ore, o inizio della terapia sostitutiva renale
    • Neurologica: GCS ≤ 13

Criteri di esclusione:

  • Paziente moribondo con shock distributivo refrattario: insufficienza multiorgano che richiede noradrenalina > 2,5 µg/kg/min e rischio imminente di morte.
  • Impossibilità di somministrare etoposide entro 12 ore.
  • Paziente trattato con etoposide prima del ricovero in terapia intensiva.
  • Ipersensibilità all'etoposide o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
  • Ipersensibilità o controindicazione al desametasone o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti, come descritto nel foglietto illustrativo dello specialità a base di desametasone utilizzata nello studio e nel protocollo.
  • Paziente con anamnesi di terapia con cellule CAR-T.
  • Paziente che sviluppa HLH entro 15 giorni dalla chemioterapia per cancro o neoplasia ematologica.
  • Paziente non coperto dalla sicurezza sociale.
  • Paziente sotto tutela legale, tutela o curatela.
  • Paziente minorenne.
  • Donne in gravidanza (βhCG positivo), donne per le quali la gravidanza non è stata esclusa (βhCG non eseguito in donne in età fertile) o donne che allattano.
  • Vaccinazione recente con vaccino vivo attenuato.
  • Partecipazione a un altro studio di ricerca interventistico.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Strategia iniziale
Il trattamento con etoposide verrà somministrato entro 12 ore dall'inclusione.
Droga: Etoposide (Strategia precoce)
braccio a strategia precoce: i pazienti riceveranno il trattamento con etoposide entro 12 ore dall'inclusione.
Altri nomi:
  • L'etoposide viene utilizzato alla dose di 100 mg/m², somministrato tramite infusione endovenosa lenta per 30-60 minuti il Giorno 0 o il Giorno 2 a seconda del braccio.
Comparatore attivo: Strategia ritardata
La necessità di trattamento con etoposide sarà rivalutata dopo 48 ore di gestione. Se l'insufficienza d'organo peggiora o non migliora (aumento del SOFA modificato ≥1 punto o stabile), l'etoposide sarà somministrato entro 12 ore dalla rivalutazione. In caso di rapido deterioramento dello stato clinico con prognosi a breve termine pericolosa per la vita (definito come aumento di 6 o più punti nel punteggio SOFA modificato), i pazienti possono ricevere un trattamento di salvataggio (prima delle 48 ore) con etoposide a discrezione del team medico che gestisce il paziente; in tali casi, l'infusione del Giorno 2 non sarà somministrata.
Droga: Etoposide (Strategia ritardata)
braccio strategia ritardata: i pazienti saranno rivalutati 48 ore dopo l'inclusione. Se persiste o peggiora l'insufficienza d'organo (punteggio SOFA modificato simile o superiore), i pazienti riceveranno il trattamento con etoposide entro 12 ore da questa rivalutazione, in assenza di controindicazioni formali. In caso di rapido peggioramento delle condizioni cliniche con prognosi a breve termine potenzialmente letale (definito come un aumento di 6 o più punti nel punteggio SOFA modificato), i pazienti possono ricevere un trattamento di salvataggio (prima delle 48 ore) con etoposide a discrezione del team medico che gestisce il paziente; in tali casi, l'infusione del Giorno 2 non verrà somministrata. Questa pratica sarà eccezionale e documentata, previa consultazione con la hotline se possibile.
Altri nomi:
  • L'etoposide viene utilizzato alla dose di 100 mg/m², somministrato tramite infusione endovenosa lenta per 30-60 minuti il Giorno 0 o il Giorno 2 a seconda del braccio.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Aumento di almeno 1 punto nel punteggio SOFA modificato (esclusa la componente ematologica) in almeno due sistemi di organi rispetto al Giorno 0. Nel braccio ritardato, l'uso del trattamento di salvataggio con etoposide o in caso di aggravamento secondario durante il follow-up
Lasso di tempo: ogni 12 ore dal Giorno 1 al Giorno 5 (Giorno 0 = inclusione), e poi ogni 24 ore dal Giorno 6 al Giorno 14
L'occorrenza di un evento definito come l'insorgenza o il peggioramento di insufficienze d'organo, valutata utilizzando il punteggio modificato del Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) (escludendo il componente ematologico, da 0 a 20 punti), calcolato ogni 12 ore dal Giorno 1 al Giorno 5 (Giorno 0 = inclusione), e poi ogni 24 ore dal Giorno 6 al Giorno 14.
Un evento sarà definito come un aumento di almeno 1 punto per almeno due sistemi d'organo rispetto al Giorno 0. Nel braccio ritardato, l'uso del trattamento di salvataggio con etoposide o in caso di aggravamento secondario durante il follow-up sarà considerato anch'esso un evento.
ogni 12 ore dal Giorno 1 al Giorno 5 (Giorno 0 = inclusione), e poi ogni 24 ore dal Giorno 6 al Giorno 14

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Durata della degenza ospedaliera
Lasso di tempo: 60 giorni
Durata della degenza ospedaliera
60 giorni
Sopravvivenza
Lasso di tempo: 60 giorni
Tempo fino al decesso dopo l'inclusione (con una durata massima del follow-up di 60 giorni)
60 giorni
Durata della ventilazione meccanica
Lasso di tempo: 14 giorni dopo l'inclusione
Numero di giorni senza ventilatore tra l'inclusione e il giorno 14. Una dimissione viva dall'unità di terapia intensiva sarà considerata equivalente a nessuna ventilazione meccanica (evento) dalla data di dimissione. Ai pazienti deceduti prima del giorno 14 sarà assegnato un valore di 0 giorni, corrispondente a nessun giorno di vita senza ventilazione.
14 giorni dopo l'inclusione
Durata della terapia con catecolamine
Lasso di tempo: 14 giorni dopo l'inclusione
Numero di giorni senza catecolamine tra l'inclusione e il Giorno 14. Una dimissione viva dall'unità di terapia intensiva sarà considerata equivalente a un'assenza di catecolamine (evento) dalla data della dimissione. Ai pazienti deceduti prima del D14 verrà assegnato un valore di 0 giorni, corrispondente a un'assenza di giorni di vita senza catecolamine.
14 giorni dopo l'inclusione
Necessità di terapia renale sostitutiva.
Lasso di tempo: 14 giorni dopo l'inclusione
Proporzione di pazienti che ricevono almeno una sessione di terapia sostitutiva renale tra l'inclusione e il Giorno 14. La dimissione dalla terapia intensiva senza precedente depurazione extrarenale sarà considerata un non evento. La morte senza precedente depurazione extrarenale sarà considerata un non evento.
14 giorni dopo l'inclusione
Durata della degenza in terapia intensiva
Lasso di tempo: 60 giorni
Durata della degenza nell'unità di terapia intensiva
60 giorni
Proporzione di pazienti sottoposti a trattamento con etoposide
Lasso di tempo: 60 giorni
Proporzione di pazienti che ricevono una dose di etoposide
60 giorni
Dose cumulativa di etoposide
Lasso di tempo: 14 giorni dopo l'inclusione
Dose cumulativa di etoposide nei primi 14 giorni, all'interno della popolazione totale dello studio e tra coloro che ricevono almeno una dose di trattamento
14 giorni dopo l'inclusione
Tempo di inizio del trattamento con etoposide
Lasso di tempo: 60 giorni
Numero di giorni tra l'inclusione e l'inizio del trattamento con etoposide nei pazienti che hanno ricevuto etoposide.
60 giorni
Numero di pazienti che ricevono un altro trattamento immunosoppressivo
Lasso di tempo: 60 giorni
Numero di pazienti che hanno ricevuto un altro trattamento immunosoppressivo durante la permanenza in terapia intensiva fino al Giorno 14. I trattamenti ricevuti al di fuori della terapia intensiva non verranno presi in considerazione.
60 giorni
Normalizzazione delle anomalie biologiche correlate all'HLH
Lasso di tempo: 14 giorni dopo l'inclusione
Tempo dall'inclusione alla normalizzazione del fibrinogeno (> 2 g/L), alla diminuzione della ferritina (< 2000 µg/L) e alla diminuzione dei trigliceridi (< 1,5 mg/dL) durante il periodo di degenza in terapia intensiva fino al giorno 14. Questi esami del sangue saranno eseguiti quotidianamente come parte dell'assistenza di routine durante il periodo di terapia intensiva.
14 giorni dopo l'inclusione
Evoluzione dell'HScore (punteggio di probabilità per l'HLH)
Lasso di tempo: 2, 7 e 14 giorni dopo l'inclusione
Punteggio H nei giorni 2, 7 e 14. In caso di dati mancanti (in particolare per l'emofagocitosi), verranno utilizzati i dati più recenti disponibili
2, 7 e 14 giorni dopo l'inclusione
Potenziali effetti collaterali attribuibili all'etoposide, come infezioni associate all'assistenza sanitaria, incidenza di neutropenia ed eventi emorragici
Lasso di tempo: 60 giorni
Proporzione di pazienti con almeno un'infezione associata all'assistenza sanitaria, neutropenia acquisita dopo l'inclusione e la sua durata, se applicabile (definita da PNN <500/mm³), un evento emorragico dopo l'inclusione che richiede trasfusione e/o intervento chirurgico. I pazienti con neutropenia al momento del ricovero saranno esclusi dall'analisi della neutropenia. Gli emocromi completi, gli eventi emorragici e le trasfusioni saranno monitorati quotidianamente.
60 giorni
Evoluzione del punteggio SOFA e del punteggio SOFA modificato.
Lasso di tempo: 14 giorni dopo l'inclusione
Delta SOFA ai giorni 2 e 5, punteggio SOFA massimo, inclusi sia SOFA che SOFA modificato. Il punteggio SOFA sarà calcolato quotidianamente, in conformità al protocollo per l'endpoint primario. Verrà utilizzato il punteggio SOFA massimo durante i primi 14 giorni.
14 giorni dopo l'inclusione

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Investigatori

  • Investigatore principale: Julien SCHMIDT, MD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

1 aprile 2026

Completamento primario (Stimato)

1 dicembre 2029

Completamento dello studio (Stimato)

1 febbraio 2030

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

23 marzo 2026

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 marzo 2026

Primo Inserito (Effettivo)

27 marzo 2026

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

23 aprile 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

20 aprile 2026

Ultimo verificato

1 marzo 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • APHP230874
  • 2024-511807-41-01 (Ctis)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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