Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Jämförelse av två etoposidinitieringsstrategier för svår hemofagocyterande lymphohistiocytos (TIC-TAC-SAM)

20 april 2026 uppdaterad av: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Jämförelse av två etoposid-initieringsstrategier för svår hemofagocytisk lymfohistiocytos på intensivvårdsavdelning: en randomiserad studie

Hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH) är en immunmedierad sjukdom som kännetecknas av hyperaktivering av immunsystemet, vilket leder till en cytokinstorm som orsakar organsvikt. Följaktligen kräver patienter med HLH ofta intensivvård, där deras korttidsprognos äventyras (1-månadsdödlighet: 30 till 40%).

Terapeutisk behandling är akut och består i att behandla associerade patologier och använda immunmodulerande terapi. För närvarande finns inga tydliga och konsekventa rekommendationer för att vägleda immunmodulerande behandling vid HLH på grund av bristen på studier med hög evidensnivå. Experter rekommenderar kortikosteroidbehandling för milda former, medan etoposid föreslås för svåra fall, särskilt de med organsvikt. Men i klinisk praxis är dess användning hos patienter med multiorgansvikt inte systematisk på grund av oro för potentiella allvarliga biverkningar och osäkerhet om den svåra sepsisens bidrag till den kliniska och biologiska presentationen. Följaktligen försenas ibland initieringen av etoposid.

Vår hypotes är att tidig behandling av svår HLH associerad med organsvikt med etoposid skulle kunna minska organsvikten associerad med detta syndrom. Därför syftar vi till att jämföra två strategier för att initiera etoposid vid svår HLH på intensivvårdsavdelning: en tidig strategi där etoposid ordineras vid debut av HLH-relaterad organsvikt, och en försenad strategi där etoposid endast ordineras om det finns ogynnsam progression (eller brist på förbättring) efter behandling av associerade patologier, associerad med kortikosteroidterapi.

Studieöversikt

Status

Har inte rekryterat ännu

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

  1. Mål

    Primärt mål: Att jämföra effekten på utvecklingen av organsvikt av två initieringsstrategier för etoposid vid svår HLH på intensivvårdsavdelning:

    • En tidig strategi där etoposid initieras inom 12 timmar efter inkludering.
    • En fördröjd strategi där denna behandling endast initieras vid ofördelaktig utveckling (eller bristande förbättring) efter 48 timmar.

    Förekomsten av en händelse definierad som insättning eller försämring av organsvikt, utvärderad med hjälp av den modifierade Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-poängen (exklusive den hematologiska komponenten, från 0 till 20 poäng), beräknad var 12:e timme från dag 1 till dag 5 (dag 0 = inkludering), och sedan var 24:e timme från dag 6 till dag 14. En händelse kommer att definieras som en ökning med minst 1 poäng för minst två organsystem jämfört med dag 0. I den fördröjda armen kommer användningen av räddningsbehandling med etoposid eller vid sekundär försämring under uppföljningen också att betraktas som en händelse.

    Sekundära mål:

    • Utvärdera effekten av dessa 2 strategier på:

      1. Överlevnad
      2. Varaktighet av mekanisk ventilation
      3. Varaktighet av katekolaminbehandling
      4. Behov av njurfunktionsersättningsterapi
      5. Vårdtid på intensivvårdsavdelning
      6. Total sjukhusvistelsetid
      7. Andel patienter som får etoposidbehandling
      8. Kumulativ dos av etoposid
      9. Tid till initiering av etoposidbehandling
      10. Antal patienter som får annan immunosuppressiv behandling
      11. Normalisering av HLH-relaterade biologiska avvikelser
      12. Utveckling av HScore (sannolikhetspoäng för HLH)
      13. Potentiella biverkningar som tillskrivs etoposid, såsom vårdrelaterade infektioner, incidens av neutropeni och blödningshändelser.
      14. Utveckling av SOFA-poängen och modifierad SOFA-poäng
    • Identifiera riskfaktorer för dödlighet vid svår HLH på intensivvårdsavdelning.
    • Identifiera och beskriva komorbiditeter associerade med svår HLH på intensivvårdsavdelning, och deras prognostiska inverkan.

  2. Undersökningsbehandling

    Etoposid används i en dos av 100 mg/m², administrerat via långsam intravenös infusion över 30 till 60 minuter på dag 0 eller dag 2 beroende på arm (tidig strategi eller fördröjd strategi).

    Patienter i "tidig strategi"-armen kommer att få etoposidbehandling inom 12 timmar efter inkludering.

    I "fördröjd strategi"-armen kommer patienter att omvärderas 48 timmar efter inkludering. Om det finns kvarstående eller försämring av organsvikt (liknande eller högre modifierad SOFA-poäng), kommer patienter att få etoposidbehandling inom 12 timmar efter denna omvärdering i avsaknad av formella kontraindikationer. Vid snabbt försämrat kliniskt tillstånd med korttidslivshotande prognos (definierad som en ökning med 6 eller fler poäng i modifierad SOFA-poäng), kan patienter få räddningsbehandling (före 48 timmar) med etoposid efter bedömning av det medicinska teamet som hanterar patienten; i sådana fall kommer infusionen på dag 2 inte att administreras. Denna praxis kommer att vara exceptionell och dokumenterad, efter konsultation med hotlinjen om möjligt.

    I den osannolika händelsen av efterföljande klinisk försämring från dag 2 till dag 14, kan etoposidinfusion övervägas för patienter som inte tidigare fått etoposid i "fördröjd strategi"-gruppen. Denna situation kommer också att dokumenteras.

    Patienter i båda armarna kommer rutinmässigt att få systemisk kortikosteroidbehandling med dexametason 10 mg/m² i en daglig injektion under studieperioden, om inte kontraindicerat (adjuvant undersökningsläkemedel).

  3. Standardbehandling

    Vid kvarstående tecken på HLH kan en första (för patienter i "fördröjd strategi"-armen) eller efterföljande (för patienter i båda armarna) injektion av etoposid utföras under uppföljningen efter bedömning av patientens vårdteam.

    Andra behandlingar kommer att vara:

    • Ytterligare injektioner av etoposid om tecken på hemofagocyterande lymfohistiocytos kvarstår, minst 7 dagar efter föregående administration, om tillämpligt.
    • Behandling av tillstånd associerade med HLH enligt nuvarande rekommendationer och efter expertkonsultation där lämpligt.
    • Vid klinisk försämring och baserat på associerade tillstånd, efter konsultation med experter (hematolog, internist eller immunolog beroende på centrum), kan administration av andra immunosuppressiva behandlingar övervägas, enligt nuvarande rekommendationer och efter bedömning av patientens medicinska team.
  4. Praktisk procedur Rekrytering kommer att ske på de undersökande intensivvårdsavdelningarna. Inklusions- och exklusionskriterier kommer att verifieras för alla patienter som tas in på intensivvårdsavdelning med misstänkt sekundär HLH. Patienter som uppfyller alla inklusionskriterier och inte har några exklusionskriterier kommer att inbjudas att delta i studien. Patientinformation och samtycke kommer att hanteras av intensivvårdsspecialisten.

Inkludering och randomisering kommer att genomföras via en datorserver tillgänglig för alla studieundersökare. Detta kommer att vara en 1:1-randomisering i två grupper, med stratifiering baserad på SOFA-poängen (<9 eller ≥9), tidigare administration av kortikosteroidbehandling och centren.

De 2 grupperna kommer att vara:

  • "Tidig strategi"-gruppen
  • "Fördröjd strategi"-gruppen

Data kommer att samlas in som en del av rutinvården för HLH-hantering (kliniska och biologiska egenskaper, datum för HLH-insättning och diagnos, underliggande immunosuppression, HLH-associerade patologier, HScore och Henter-kriterier, immunmodulerande behandlingar [datum, varaktighet], daglig bedömning av organsupport, förekomst av infektiösa eller blödningshändelser) av undersökaren, och registreras i ett e-CRF. Datainsamling kommer att fortsätta upp till 14 dagar efter randomisering. SOFA-poäng och modifierad SOFA-poäng (exklusive hematologisk komponent) kommer att beräknas och registreras av undersökaren var 12:e timme från dag 1 till dag 5, sedan dagligen från dag 6 till dag 14. Biverkningar kommer att rapporteras från inkludering till dag 14. Livsstatus kommer att samlas in på dag 14 och dag 60, med en maximal uppföljningstid på 60 dagar. En systematisk minimal bedömning för HLH-associerade patologier kommer att föreslås för varje team.

Protokollet inkluderar också etablering av en biobank (seroteka och DNAteka) vid PRB på Avicenne-sjukhuset.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

176

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Frankrike
      • Bobigny, Frankrike, 93000
        • Intensive Care Unit - Avicenne Hospital, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Vuxen patient

  • Bekräftad diagnos av HLH:

    • Hscore ≥ 169
    • Diagnos av HLH fastställd av det multidisciplinära team som vårdar patienten (En dygnet runt-daglinje kommer att vara tillgänglig vid diagnostisk osäkerhet: detta kommer att vara direktlinjen till jourhavande intensivvårdare på Avicenne-sjukhuset, som kan kontakta huvudforskaren vid behov)
  • Första episoden av HLH
  • Inskrivning på intensivvårdsavdelning

  • Närvaro av ett eller flera organsvikt:

    • Cirkulatorisk: mBP < 65 mmHg med laktat > 2 mmol/L, eller behandling med katekolaminer
    • Respiratorisk: syrgasbehandling > 6 L/min eller behov av icke-invasiv ventilation, högflödesnascannulasyrgasbehandling, eller invasiv mekanisk ventilation
    • Renal: stadium 2 eller högre enligt KDIGO-kriterier, definierad av en kreatininstegring ≥ 2 gånger baslinjen, eller urinproduktion < 0,5 mL/kg/h i ≥ 12 timmar, eller initiering av renal ersättningsterapi
    • Neurologisk: GCS ≤ 13

Exklusionskriterier:

  • Moribund patient med refraktär distributiv chock: multisvikt krävande noradrenalin > 2,5 µg/kg/min och omedelbar dödsrisk.
  • Oförmåga att administrera etoposid inom 12 timmar.
  • Patient behandlad med etoposid före inskrivning på intensivvårdsavdelning.
  • Överkänslighet mot etoposid eller något av dess hjälpämnen.
  • Överkänslighet eller kontraindikation mot dexametason eller något av dess hjälpämnen, enligt beskrivning i produktresumé för den dexametasonspecialitet som används i studien och i protokollet.
  • Patient med tidigare CAR-T-cellsterapi.
  • Patient som utvecklar HLH inom 15 dagar efter kemoterapi för cancer eller hematologisk malignitet.
  • Patient som inte omfattas av socialförsäkring.
  • Patient under godmanskap, förmyndarskap eller kuratel.
  • Patient under 18 år.
  • Gravida kvinnor (positiv βhCG), kvinnor där graviditet inte har uteslutits (βhCG ej utfört hos kvinnor i fertil ålder), eller ammande kvinnor.
  • Nyligen genomgången vaccination med levande försvagat vaccin.
  • Deltagande i en annan interventionsstudie.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Tidig strategi
Etoposidebehandling kommer att administreras inom 12 timmar efter inkludering.
Läkemedel: Etoposid (Tidig strategi)
tidig strategiarm: patienter kommer att få etoposidbehandling inom 12 timmar efter inkludering.
Andra namn:
  • Etoposid används i en dos av 100 mg/m², administreras via långsam intravenös infusion över 30 till 60 minuter på dag 0 eller dag 2 beroende på arm.
Aktiv komparator: Fördröjd strategi
Behovet av etoposidbehandling kommer att omvärderas efter 48 timmars behandling. Om organfunktionen försämras eller inte förbättras (modifierad SOFA ökning ≥1 poäng eller stabil), kommer etoposid att administreras inom 12 timmar efter omvärderingen. I fall med snabbt försämrat kliniskt tillstånd med korttidslivshotande prognos (definierad som en ökning med 6 eller fler poäng i modifierad SOFA-poäng), kan patienter få räddningsbehandling (före 48 timmar) med etoposid enligt den medicinska teamets bedömning som behandlar patienten; i sådana fall kommer Dag-2-infusionen inte att administreras.
Läkemedel: Etoposid (Fördröjd strategi)
Fördröjd strategiarm: patienterna kommer att omvärderas 48 timmar efter inkludering. Om det finns kvarvarande eller försämring av organsvikt (liknande eller högre modifierad SOFA-poäng), kommer patienterna att få etoposidbehandling inom 12 timmar efter denna omvärdering i avsaknad av formella kontraindikationer. I fall med snabbt försämrat kliniskt tillstånd med korttidslivshotande prognos (definierad som en ökning med 6 eller fler poäng i modifierad SOFA-poäng), kan patienterna få räddningsbehandling (före 48 timmar) med etoposid efter bedömning av det medicinska team som hanterar patienten; i sådana fall kommer Dag-2-infusionen inte att administreras. Denna praxis kommer att vara undantagsvis och dokumenterad, efter konsultation med telefonjouren om möjligt.
Andra namn:
  • Etoposid används i en dos av 100 mg/m², administreras via långsam intravenös infusion över 30 till 60 minuter på dag 0 eller dag 2 beroende på arm.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Ökning med minst 1 poäng i den modifierade SOFA-poängen (exklusive den hematologiska komponenten) för minst två organsystem jämfört med dag 0. I den fördröjda armen, användningen av räddningsbehandling med etoposid eller vid sekundär försämring under uppföljningen
Tidsram: var 12:e timme från dag 1 till dag 5 (dag 0 = inkludering), och sedan var 24:e timme från dag 6 till dag 14
Förekomsten av en händelse definierad som insättning eller försämring av organskador, utvärderad med hjälp av den modifierade Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-poängen (exklusive den hematologiska komponenten, från 0 till 20 poäng), beräknad var 12:e timme från dag 1 till dag 5 (dag 0 = inkludering), och sedan var 24:e timme från dag 6 till dag 14. En händelse kommer att definieras som en ökning med minst 1 poäng för minst två organsystem jämfört med dag 0. I den fördröjda behandlingsarmen kommer användningen av räddningsbehandling med etoposid eller vid sekundär försämring under uppföljningen också att betraktas som en händelse.
var 12:e timme från dag 1 till dag 5 (dag 0 = inkludering), och sedan var 24:e timme från dag 6 till dag 14

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Längden på sjukhusvistelsen
Tidsram: 60 dagar
Längden på sjukhusvistelsen
60 dagar
Överlevnad
Tidsram: 60 dagar
Tid till dödsfall efter inkludering (med en maximal uppföljningstid på 60 dagar)
60 dagar
Varaktighet för mekanisk ventilation
Tidsram: 14 dagar efter inkludering
Antal dagar utan ventilator mellan inkludering och dag 14. En levande utskrivning från intensivvårdsavdelningen kommer att betraktas som likvärdig med ingen mekanisk ventilation (händelse) från utskrivningsdatumet. Patienter som avled före dag 14 kommer att tilldelas ett värde på 0 dagar, vilket motsvarar inga dagar levande utan ventilation.
14 dagar efter inkludering
Varaktighet för katekolaminbehandling
Tidsram: 14 dagar efter inkludering
Antalet katekolaminfria dagar mellan inkludering och dag 14. En levande utskrivning från intensivvårdsavdelningen kommer att betraktas som likvärdig med frånvaro av katekolaminer (händelse) från utskrivningsdatumet. Patienter som avled före D14 kommer att tilldelas ett värde på 0 dagar, vilket motsvarar frånvaro av levande dagar utan katekolaminer.
14 dagar efter inkludering
Behov av njurfunktionsersättning.
Tidsram: 14 dagar efter inkludering
Andel patienter som fått minst en session med renal substitutionsbehandling mellan inklusion och dag 14. Utflyttning från intensivvård utan föregående extrarenal rening kommer att betraktas som en icke-händelse. Död utan föregående extrarenal rening kommer att betraktas som en icke-händelse.
14 dagar efter inkludering
Vårdtid på intensivvårdsavdelningen
Tidsram: 60 dagar
Vårdtid på intensivvårdsavdelningen
60 dagar
Andel patienter som får etoposidbehandling
Tidsram: 60 dagar
Andel patienter som får en dos etoposid
60 dagar
Kumulativ dos av etoposid
Tidsram: 14 dagar efter inkludering
Kumulativ dos etoposid under de första 14 dagarna, inom den totala studiepopulationen och bland de som får minst en dos av behandlingen
14 dagar efter inkludering
Tid till initiering av etoposidbehandling
Tidsram: 60 dagar
Antal dagar mellan inkludering och påbörjande av etoposidbehandling hos patienter som fick etoposid.
60 dagar
Antal patienter som får en annan immunosuppressiv behandling
Tidsram: 60 dagar
Antal patienter som får en annan immunosuppressiv behandling under intensivvårdsvistelsen upp till dag 14. Behandling som fåts utanför intensivvårdsavdelningen kommer inte att tas med i beräkningen.
60 dagar
Normalisering av HLH-relaterade biologiska abnormiteter
Tidsram: 14 dagar efter inkludering
Tid från inkludering till normalisering av fibrinogen (> 2 g/L), minskning av ferritin (< 2000 µg/L) och minskning av triglycerider (< 1,5 mg/dL) under intensivvårdsvistelsen upp till dag 14. Dessa blodprov kommer att utföras dagligen som en del av rutinmässig vård under intensivvårdsperioden.
14 dagar efter inkludering
Utvecklingen av HScore (sannolikhetspoäng för HLH)
Tidsram: 2, 7 och 14 dagar efter inkludering
HScore vid dag 2, 7 och 14. Vid saknad data (särskilt för hemofagocytos) kommer den senast tillgängliga datan att användas
2, 7 och 14 dagar efter inkludering
Potentiella biverkningar som tillskrivs etoposid, såsom vårdrelaterade infektioner, förekomst av neutropeni och blödningshändelser
Tidsram: 60 dagar
Andel patienter med minst en vårdrelaterad infektion, neutropeni som uppstått efter inklusion och dess varaktighet, om tillämpligt (definierad av PNN <500/mm³), en blödningshändelse efter inklusion som kräver transfusion och/eller operation. Patienter med neutropeni vid inläggning kommer att exkluderas från neutropenianalysen. Fullständiga blodstatus, blödningshändelser och transfusioner kommer att övervakas dagligen.
60 dagar
Evolution of the SOFA score and modified SOFA score.
Tidsram: 14 dagar efter inkludering
Delta SOFA vid dag 2 och 5, maximalt SOFA-poäng, inklusive både SOFA och modifierad SOFA. SOFA-poängen kommer att beräknas dagligen, i enlighet med protokollet för den primära slutpunkten. Det maximala SOFA-poänget under de första 14 dagarna kommer att användas.
14 dagar efter inkludering

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Utredare

  • Huvudutredare: Julien SCHMIDT, MD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Beräknad)

1 april 2026

Primärt slutförande (Beräknad)

1 december 2029

Avslutad studie (Beräknad)

1 februari 2030

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

23 mars 2026

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

23 mars 2026

Första postat (Faktisk)

27 mars 2026

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

23 april 2026

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

20 april 2026

Senast verifierad

1 mars 2026

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • APHP230874
  • 2024-511807-41-01 (Ctis)

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera