Comparaison de deux stratégies d'initiation de l'étoposide pour la lymphohistiocytose hémophagocytaire sévère (TIC-TAC-SAM)
Comparaison de deux stratégies d'initiation de l'étoposide pour le lymphohistiocytose hémophagocytaire sévère en réanimation : un essai randomisé
L'histiocytose lymphohistiocytaire hémophagocytaire (HLH) est un trouble à médiation immunitaire caractérisé par une hyperactivation du système immunitaire, conduisant à une tempête de cytokines responsable de défaillances d'organes. Par conséquent, les patients atteints de HLH nécessitent souvent une prise en charge en soins intensifs, où leur pronostic à court terme est compromis (mortalité à 1 mois : 30 à 40 %).
La prise en charge thérapeutique est urgente et consiste à traiter les pathologies associées et à utiliser une thérapie immunomodulatrice. Actuellement, il n'existe pas de recommandations claires et cohérentes pour guider le traitement immunomodulateur dans la HLH en raison du manque d'études de haut niveau de preuve. Les experts recommandent une corticothérapie pour les formes légères, tandis que l'étoposide est proposé pour les cas graves, en particulier ceux avec défaillances d'organes. Cependant, dans la pratique clinique, son utilisation chez les patients en défaillance multiviscérale n'est pas systématique en raison des préoccupations concernant les effets secondaires graves potentiels et de l'incertitude concernant la contribution d'une septicémie sévère à la présentation clinique et biologique. Par conséquent, l'initiation de l'étoposide est parfois retardée.
Notre hypothèse est qu'un traitement précoce de la HLH sévère associée à une défaillance d'organe par l'étoposide pourrait réduire les défaillances d'organes associées à ce syndrome. Par conséquent, nous visons à comparer deux stratégies d'initiation de l'étoposide dans la HLH sévère en soins intensifs : une stratégie précoce où l'étoposide est prescrit au début de la défaillance d'organe liée à la HLH, et une stratégie retardée où l'étoposide est prescrit uniquement en cas d'évolution défavorable (ou d'absence d'amélioration) après le traitement des pathologies associées, associée à une corticothérapie.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Objectifs
Objectif principal : Comparer l'effet sur l'évolution des défaillances d'organes de deux stratégies d'initiation de l'étoposide dans le LHS sévère en réanimation :
- Une stratégie précoce où l'étoposide est initié dans les 12 heures après l'inclusion.
- Une stratégie différée où ce traitement n'est initié qu'en cas d'évolution défavorable (ou d'absence d'amélioration) après 48 heures.
La survenue d'un événement défini comme l'apparition ou l'aggravation de défaillances d'organes, évaluée à l'aide du score SOFA modifié (Sequential Organ Failure Assessment) (excluant la composante hématologique, de 0 à 20 points), calculé toutes les 12 heures du jour 1 au jour 5 (jour 0 = inclusion), puis toutes les 24 heures du jour 6 au jour 14. Un événement sera défini comme une augmentation d'au moins 1 point pour au moins deux systèmes d'organes par rapport au jour 0. Dans le bras différé, l'utilisation d'un traitement de sauvetage par étoposide ou en cas d'aggravation secondaire pendant le suivi sera également considérée comme un événement.
Objectifs secondaires :
Évaluer l'effet de ces 2 stratégies sur :
- La survie
- La durée de la ventilation mécanique
- La durée du traitement par catécholamines
- Le besoin d'épuration extra-rénale
- La durée de séjour en réanimation
- La durée d'hospitalisation
- La proportion de patients recevant un traitement par étoposide
- La dose cumulée d'étoposide
- Le délai d'initiation du traitement par étoposide
- Le nombre de patients recevant un autre traitement immunosuppresseur
- La normalisation des anomalies biologiques liées au LHS
- L'évolution du HScore (score de probabilité pour le LHS)
- Les effets secondaires potentiels attribuables à l'étoposide, tels que les infections associées aux soins, l'incidence de la neutropénie et les événements hémorragiques.
- L'évolution du score SOFA et du score SOFA modifié
- Identifier les facteurs de risque de mortalité dans le LHS sévère en réanimation.
- Identifier et décrire les comorbidités associées au LHS sévère en réanimation, et leur impact pronostique.
Traitement à l'étude
L'étoposide est utilisé à la dose de 100 mg/m², administré par perfusion intraveineuse lente sur 30 à 60 minutes au jour 0 ou au jour 2 selon le bras (stratégie précoce ou stratégie différée).
Les patients du bras « stratégie précoce » recevront le traitement par étoposide dans les 12 heures suivant l'inclusion.
Dans le bras « stratégie différée », les patients seront réévalués 48 heures après l'inclusion. S'il y a persistance ou détérioration des défaillances d'organes (score SOFA modifié similaire ou supérieur), les patients recevront le traitement par étoposide dans les 12 heures suivant cette réévaluation en l'absence de contre-indications formelles. En cas de détérioration clinique rapide avec pronostic vital engagé à court terme (définie comme une augmentation de 6 points ou plus du score SOFA modifié), les patients pourront recevoir un traitement de sauvetage (avant 48 heures) avec de l'étoposide à la discrétion de l'équipe médicale prenant en charge le patient ; dans de tels cas, la perfusion du jour 2 ne sera pas administrée. Cette pratique sera exceptionnelle et documentée, après consultation de la ligne téléphonique d'urgence si possible.
En cas improbable de détérioration clinique ultérieure du jour 2 au jour 14, une perfusion d'étoposide pourra être envisagée pour les patients n'ayant pas reçu d'étoposide précédemment dans le groupe « stratégie différée ». Cette situation sera également documentée.
Les patients des deux bras recevront systématiquement une corticothérapie systémique avec de la dexaméthasone à 10 mg/m² en injection quotidienne pendant toute la durée de l'étude, sauf contre-indication (médicament à l'étude adjuvant).
Traitement standard
En cas de persistance des signes de LHS, une première (pour les patients du bras « stratégie différée ») ou des injections ultérieures (pour les patients des deux bras) d'étoposide pourront être réalisées pendant le suivi à la discrétion de l'équipe soignante du patient.
Les autres traitements seront :
- Des injections supplémentaires d'étoposide si des signes de lymphohistiocytose hémophagocytaire persistent, au moins 7 jours après l'administration précédente, le cas échéant.
- Le traitement des affections associées au LHS selon les recommandations actuelles et après consultation d'experts le cas échéant.
- En cas de détérioration clinique et sur la base des affections associées, après consultation avec des experts (hématologue, interniste ou immunologiste selon le centre), l'administration d'autres traitements immunosuppresseurs pourra être envisagée, selon les recommandations actuelles et à la discrétion de l'équipe médicale du patient.
- Procédure pratique Le recrutement aura lieu dans les services de réanimation investigateurs. Les critères d'inclusion et d'exclusion seront vérifiés pour tous les patients admis en réanimation avec suspicion de LHS secondaire. Les patients répondant à tous les critères d'inclusion et n'ayant aucun critère d'exclusion seront invités à participer à l'étude. L'information du patient et le consentement seront gérés par le réanimateur.
L'inclusion et la randomisation seront réalisées via un serveur informatique accessible à tous les investigateurs de l'étude. Il s'agira d'une randomisation 1:1 en deux groupes, avec stratification basée sur le score SOFA (<9 ou ≥9), l'administration préalable de corticothérapie et les centres.
Les 2 groupes seront :
- Le groupe « stratégie précoce »
- Le groupe « stratégie différée »
Les données seront collectées dans le cadre de la prise en charge habituelle du LHS (caractéristiques cliniques et biologiques, dates de début et de diagnostic du LHS, immunosuppression sous-jacente, pathologies associées au LHS, HScore et critères de Henter, traitements immunomodulateurs [date, durée], évaluation quotidienne du support d'organes, survenue d'événements infectieux ou hémorragiques) par l'investigateur, et enregistrées dans un e-CRF. La collecte des données se poursuivra jusqu'à 14 jours après la randomisation. Le score SOFA et le score SOFA modifié (excluant la composante hématologique) seront calculés et enregistrés par l'investigateur toutes les 12 heures du jour 1 au jour 5, puis quotidiennement du jour 6 au jour 14. Les événements indésirables seront déclarés de l'inclusion au jour 14. Le statut vital sera collecté au jour 14 et au jour 60, avec une durée de suivi maximale de 60 jours. Une évaluation minimale systématique pour les pathologies associées au LHS sera proposée à chaque équipe.
Le protocole comprend également la mise en place d'une biobanque (sérothèque et ADNthèque) au PRB de l'hôpital Avicenne.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Julien SCHMIDT, MD
- Numéro de téléphone: +33 (0)1.48.95.52.41
- E-mail: julien.schmidt@aphp.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Stéphane Gaudry, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +33(0)1.48.95.22.81
- E-mail: stephane.gaudry@aphp.fr
Lieux d'étude
-
-
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Bobigny, France, 93000
- Intensive Care Unit - Avicenne Hospital, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
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Contact:
- Julien SCHMIDT, MD
- Numéro de téléphone: +33 (0)1.48.95.52.41
- E-mail: julien.schmidt@aphp.fr
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Contact:
- Stéphane Gaudry, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +33 (0)1.48.95.22.81
- E-mail: stephane.gaudry@aphp.fr
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Patient adulte
Diagnostic confirmé de HLH :
- Score H ≥ 169
- Diagnostic de HLH établi par l'équipe multidisciplinaire prenant en charge le patient (Une ligne téléphonique disponible 24h/24 et 7j/7 en cas d'incertitude diagnostique : il s'agira de la ligne directe du réanimateur de garde à l'hôpital Avicenne, qui pourra contacter l'investigateur coordonnateur si nécessaire)
- Premier épisode de HLH
- Admission en unité de soins intensifs
Présence d'une ou plusieurs défaillances d'organes :
- Circulatoire : PAM < 65 mmHg avec lactate > 2 mmol/L, ou traitement par catécholamines
- Respiratoire : oxygénothérapie > 6 L/min ou besoin de ventilation non invasive, oxygénothérapie à haut débit par canule nasale, ou ventilation mécanique invasive
- Rénale : stade 2 ou supérieur selon les critères KDIGO, défini par une augmentation de la créatinine ≥ 2 fois la valeur de base, ou diurèse < 0,5 mL/kg/h pendant ≥ 12 heures, ou initiation d'une thérapie de remplacement rénal
- Neurologique : GCS ≤ 13
Critères d'exclusion :
- Patient moribond avec choc distributif réfractaire : défaillance multiviscérale nécessitant de la noradrénaline > 2,5 µg/kg/min et risque imminent de décès.
- Impossibilité d'administrer l'étoposide dans les 12 heures.
- Patient traité par étoposide avant l'admission en unité de soins intensifs.
- Hypersensibilité à l'étoposide ou à l'un de ses excipients.
- Hypersensibilité ou contre-indication à la dexaméthasone ou à l'un de ses excipients, comme décrit dans la notice de la spécialité à base de dexaméthasone utilisée dans l'essai et dans le protocole.
- Patient ayant des antécédents de thérapie par cellules CAR-T.
- Patient développant un HLH dans les 15 jours suivant une chimiothérapie pour un cancer ou une hémopathie maligne.
- Patient non couvert par la sécurité sociale.
- Patient sous protection légale, tutelle ou curatelle.
- Patient mineur.
- Femmes enceintes (βhCG positif), femmes pour lesquelles une grossesse n'a pas été exclue (βhCG non réalisé chez les femmes en âge de procréer) ou femmes allaitantes.
- Vaccination récente par un vaccin vivant atténué.
- Participation à une autre étude de recherche interventionnelle.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Stratégie précoce
Le traitement par étoposide sera administré dans les 12 heures suivant l'inclusion.
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bras de stratégie précoce : les patients recevront un traitement par étoposide dans les 12 heures suivant l'inclusion.
Autres noms:
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Comparateur actif: Stratégie différée
La nécessité d'un traitement par étoposide sera réévaluée après 48 heures de prise en charge.
Si l'insuffisance d'organe s'aggrave ou ne s'améliore pas (augmentation du score SOFA modifié ≥1 point ou stable), l'étoposide sera administré dans les 12 heures suivant la réévaluation.
En cas de détérioration rapide de l'état clinique avec un pronostic vital engagé à court terme (défini comme une augmentation de 6 points ou plus du score SOFA modifié), les patients peuvent recevoir un traitement de sauvetage (avant 48 heures) par étoposide à la discrétion de l'équipe médicale prenant en charge le patient ; dans de tels cas, la perfusion du jour 2 ne sera pas administrée.
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bras stratégie différée : les patients seront réévalués 48 heures après l'inclusion.
Si la persistance ou l'aggravation des défaillances d'organes est constatée (score SOFA modifié similaire ou supérieur), les patients recevront un traitement par étoposide dans les 12 heures suivant cette réévaluation en l'absence de contre-indications formelles.
En cas d'aggravation rapide de l'état clinique avec un pronostic vital menacé à court terme (défini par une augmentation de 6 points ou plus du score SOFA modifié), les patients peuvent recevoir un traitement de sauvetage (avant 48 heures) par étoposide à la discrétion de l'équipe médicale prenant en charge le patient ; dans ces cas, la perfusion du jour 2 ne sera pas administrée.
Cette pratique sera exceptionnelle et documentée, après consultation de la hotline si possible.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Augmentation d'au moins 1 point dans le score SOFA modifié (à l'exclusion de la composante hématologique) pour au moins deux systèmes d'organes par rapport au jour 0. Dans le bras retardé, l'utilisation d'un traitement de secours par étoposide ou en cas d'aggravation secondaire pendant le suivi
Délai: toutes les 12 heures du jour 1 au jour 5 (jour 0 = inclusion), puis toutes les 24 heures du jour 6 au jour 14
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La survenue d'un événement défini comme l'apparition ou l'aggravation de défaillances d'organes, évaluée à l'aide du score SOFA modifié (Sequential Organ Failure Assessment) (excluant la composante hématologique, de 0 à 20 points), calculé toutes les 12 heures du jour 1 au jour 5 (jour 0 = inclusion), puis toutes les 24 heures du jour 6 au jour 14.
Un événement sera défini comme une augmentation d'au moins 1 point pour au moins deux systèmes d'organes par rapport au jour 0. Dans le bras différé, l'utilisation d'un traitement de secours par étoposide ou en cas d'aggravation secondaire pendant le suivi sera également considérée comme un événement. |
toutes les 12 heures du jour 1 au jour 5 (jour 0 = inclusion), puis toutes les 24 heures du jour 6 au jour 14
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Durée du séjour à l'hôpital
Délai: 60 jours
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Durée du séjour à l'hôpital
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60 jours
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Survie
Délai: 60 jours
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Temps jusqu'au décès après l'inclusion (avec une durée de suivi maximale de 60 jours)
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60 jours
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Durée de la ventilation mécanique
Délai: 14 jours après l'inclusion
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Nombre de jours sans ventilation entre l'inclusion et le jour 14.
Un congé vivant de l'unité de soins intensifs sera considéré comme équivalent à l'absence de ventilation mécanique (événement) à partir de la date du congé.
Les patients décédés avant le jour 14 se verront attribuer une valeur de 0 jour, correspondant à aucun jour en vie sans ventilation.
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14 jours après l'inclusion
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Durée de la thérapie par les catécholamines
Délai: 14 jours après l'inclusion
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Nombre de jours sans catécholamines entre l'inclusion et le jour 14.
Une sortie vivante de l'unité de soins intensifs sera considérée comme équivalente à une absence de catécholamines (événement) à partir de la date de sortie.
Les patients décédés avant J14 se verront attribuer une valeur de 0 jour, correspondant à une absence de jours de vie sans catécholamines.
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14 jours après l'inclusion
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Nécessité d'une thérapie de remplacement rénal.
Délai: 14 jours après l'inclusion
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Proportion de patients recevant au moins une séance de thérapie de remplacement rénal entre l'inclusion et le jour 14. La sortie des soins intensifs sans purification extra-rénale préalable sera considérée comme un non-événement.
Le décès sans purification extra-rénale préalable sera considéré comme un non-événement.
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14 jours après l'inclusion
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Durée de séjour en unité de soins intensifs
Délai: 60 jours
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Durée du séjour en unité de soins intensifs
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60 jours
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Proportion de patients recevant un traitement à l'étoposide
Délai: 60 jours
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Proportion de patients recevant une dose d'étoposide
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60 jours
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Dose cumulative d'étoposide
Délai: 14 jours après l'inclusion
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Dose cumulative d'étoposide sur les 14 premiers jours, au sein de la population totale de l'étude et parmi ceux recevant au moins une dose de traitement
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14 jours après l'inclusion
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Délai avant l'initiation du traitement par étoposide
Délai: 60 jours
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Nombre de jours entre l'inclusion et le début du traitement par étoposide chez les patients ayant reçu de l'étoposide.
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60 jours
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Nombre de patients recevant un autre traitement immunosuppresseur
Délai: 60 jours
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Nombre de patients recevant un autre traitement immunosuppresseur pendant le séjour en unité de soins intensifs jusqu'au jour 14. Les traitements reçus en dehors de l'unité de soins intensifs ne seront pas pris en compte.
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60 jours
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Normalisation des anomalies biologiques liées au HLH
Délai: 14 jours après l'inclusion
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Délai entre l'inclusion et la normalisation du fibrinogène (> 2 g/L), la diminution de la ferritine (< 2000 µg/L) et la diminution des triglycérides (< 1,5 mg/dL) pendant le séjour en unité de soins intensifs jusqu'au jour 14.
Ces analyses sanguines seront réalisées quotidiennement dans le cadre des soins de routine pendant la période de soins intensifs.
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14 jours après l'inclusion
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Évolution du HScore (score de probabilité pour le SHL)
Délai: 2, 7 et 14 jours après l'inclusion
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Score H aux jours 2, 7 et 14.
En cas de données manquantes (en particulier pour l'hémophagocytose), les dernières données disponibles seront utilisées |
2, 7 et 14 jours après l'inclusion
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Effets secondaires potentiels attribuables à l'étoposide, tels que les infections associées aux soins de santé, l'incidence de la neutropénie et les événements hémorragiques
Délai: 60 jours
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Proportion de patients avec au moins une infection associée aux soins, une neutropénie acquise après l'inclusion et sa durée, le cas échéant (définie par PNN <500/mm³), un événement hémorragique après l'inclusion nécessitant une transfusion et/ou une intervention chirurgicale.
Les patients présentant une neutropénie à l'admission seront exclus de l'analyse de la neutropénie.
Les numérations sanguines complètes, les événements hémorragiques et les transfusions seront surveillés quotidiennement.
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60 jours
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Évolution du score SOFA et du score SOFA modifié.
Délai: 14 jours après l'inclusion
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Delta SOFA aux jours 2 et 5, score SOFA maximum, incluant à la fois le SOFA et le SOFA modifié.
Le score SOFA sera calculé quotidiennement, conformément au protocole pour le critère d'évaluation principal.
Le score SOFA maximum pendant les 14 premiers jours sera utilisé.
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14 jours après l'inclusion
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Julien SCHMIDT, MD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Syndrome de réponse inflammatoire systémique
- Inflammation
- Maladies lymphatiques
- Choc
- Histiocytose, non à cellules de Langerhans
- Histiocytose
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Syndrome de libération de cytokines
- Lymphohistiocytose, hémophagocytaire
- Produits chimiques organiques
- Hydrocarbures
- Hydrocarbures, cyclique
- Glucides
- Podophyllotoxine
- Tétrahydronaphtalènes
- Naphtalenes
- Hydrocarbures aromatiques polycycliques
- Hydrocarbures, aromatique
- Composés polycycliques
- Glucosides
- Glycosides
- Étoposide
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP230874
- 2024-511807-41-01 (Ctis)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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