Comparação de Duas Estratégias de Iniciação de Etoposídeo para Linfohistiocitose Hemofagocítica Grave (TIC-TAC-SAM)
Comparação de Duas Estratégias de Iniciação de Etoposídeo para Linfohistiocitose Hemofagocítica Grave em Cuidados Intensivos: um Ensaio Randomizado
A linfohistiocitose hemofagocítica (HLH) é uma doença imunomediada caracterizada pela hiperativação do sistema imunitário, levando a uma tempestade de citocinas responsável por falências orgânicas. Consequentemente, os doentes com HLH frequentemente requerem cuidados intensivos, onde o seu prognóstico a curto prazo está comprometido (mortalidade a 1 mês: 30 a 40%).
A gestão terapêutica é urgente e consiste em tratar as patologias associadas e empregar terapia imunomoduladora. Atualmente, não existem recomendações claras e consistentes para orientar o tratamento imunomodulador na HLH devido à falta de estudos de evidência de alto nível. Os especialistas recomendam terapia com corticosteroides para formas leves, enquanto o etoposídeo é proposto para casos graves, especialmente aqueles com falências orgânicas. No entanto, na prática clínica, a sua utilização em doentes com falência multiorgânica não é sistemática devido a preocupações com potenciais efeitos secundários graves e incerteza quanto à contribuição da sépsis grave para a apresentação clínica e biológica. Consequentemente, o início do etoposídeo é por vezes atrasado.
A nossa hipótese é que o tratamento precoce da HLH grave associada a falência orgânica com etoposídeo poderia reduzir as falências orgânicas associadas a esta síndrome. Portanto, pretendemos comparar duas estratégias para iniciar o etoposídeo na HLH grave em cuidados intensivos: uma estratégia precoce em que o etoposídeo é prescrito no início da falência orgânica relacionada com a HLH, e uma estratégia atrasada em que o etoposídeo é prescrito apenas se houver progressão desfavorável (ou falta de melhoria) após o tratamento das patologias associadas, associada à terapia com corticosteroides.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivos
Objetivo Primário: Comparar o efeito na evolução das falências orgânicas de duas estratégias de iniciação de etoposídeo na HLH grave em cuidados intensivos:
- Uma estratégia precoce onde o etoposídeo é iniciado dentro de 12 horas após a inclusão.
- Uma estratégia atrasada onde este tratamento é iniciado apenas em caso de evolução desfavorável (ou falta de melhoria) após 48 horas.
A ocorrência de um evento definido como o início ou agravamento de falências orgânicas, avaliado utilizando o score SOFA modificado (Sequential Organ Failure Assessment) (excluindo o componente hematológico, de 0 a 20 pontos), calculado a cada 12 horas do Dia 1 ao Dia 5 (Dia 0 = inclusão), e depois a cada 24 horas do Dia 6 ao Dia 14. Um evento será definido como um aumento de pelo menos 1 ponto para pelo menos dois sistemas orgânicos em comparação com o Dia 0. No braço atrasado, a utilização de tratamento de resgate com etoposídeo ou em caso de agravamento secundário durante o seguimento também será considerada um evento.
Objetivos secundários:
Avaliar o efeito destas 2 estratégias em:
- Sobrevivência
- Duração da ventilação mecânica
- Duração da terapia com catecolaminas
- Necessidade de terapia de substituição renal
- Tempo de internamento na unidade de cuidados intensivos
- Tempo de internamento hospitalar
- Proporção de doentes a receber tratamento com etoposídeo
- Dose cumulativa de etoposídeo
- Tempo até ao início do tratamento com etoposídeo
- Número de doentes a receber outro tratamento imunossupressor
- Normalização das anomalias biológicas relacionadas com HLH
- Evolução do HScore (score de probabilidade para HLH)
- Potenciais efeitos secundários atribuíveis ao etoposídeo, tais como infeções associadas aos cuidados de saúde, incidência de neutropenia e eventos hemorrágicos.
- Evolução do score SOFA e do score SOFA modificado
- Identificar fatores de risco para mortalidade na HLH grave em cuidados intensivos.
- Identificar e descrever comorbilidades associadas à HLH grave em cuidados intensivos, e o seu impacto prognóstico.
Tratamento em investigação
O etoposídeo é utilizado numa dose de 100 mg/m², administrado por infusão intravenosa lenta durante 30 a 60 minutos no Dia 0 ou Dia 2, dependendo do braço (estratégia precoce ou estratégia atrasada).
Os doentes no braço "estratégia precoce" receberão tratamento com etoposídeo dentro de 12 horas após a inclusão.
No braço "estratégia atrasada", os doentes serão reavaliados 48 horas após a inclusão. Se houver persistência ou deterioração das falências orgânicas (score SOFA modificado semelhante ou superior), os doentes receberão tratamento com etoposídeo dentro de 12 horas após esta reavaliação, na ausência de contraindicações formais. Em casos de deterioração clínica rápida com prognóstico de risco de vida a curto prazo (definido como um aumento de 6 ou mais pontos no score SOFA modificado), os doentes podem receber tratamento de resgate (antes das 48 horas) com etoposídeo, a critério da equipa médica que acompanha o doente; nestes casos, a infusão do Dia 2 não será administrada. Esta prática será excecional e documentada, após consulta à linha de apoio, se possível.
No improvável caso de deterioração clínica subsequente do Dia 2 ao Dia 14, a infusão de etoposídeo poderá ser considerada para doentes que não receberam etoposídeo anteriormente no grupo "estratégia atrasada". Esta situação também será documentada.
Os doentes em ambos os braços receberão rotineiramente terapia com corticosteroides sistémicos com dexametasona 10 mg/m² numa injeção diária durante a duração do estudo, salvo contraindicação (medicamento em investigação adjuvante).
Tratamento padrão
Em caso de persistência de sinais de HLH, uma primeira (para doentes no braço "estratégia atrasada") ou subsequente (para doentes em ambos os braços) injeção de etoposídeo pode ser realizada durante o seguimento, a critério da equipa de cuidados do doente.
Outros tratamentos serão:
- Injeções adicionais de etoposídeo se os sinais de linfohistiocitose hemofagocítica persistirem, pelo menos 7 dias após a administração anterior, se aplicável.
- Tratamento de condições associadas à HLH de acordo com as recomendações atuais e após consulta de especialista, quando apropriado.
- Em caso de deterioração clínica e com base nas condições associadas, após consulta com especialistas (hematologista, internista ou imunologista, dependendo do centro), a administração de outros tratamentos imunossupressores pode ser considerada, de acordo com as recomendações atuais e a critério da equipa médica do doente.
- Procedimento prático O recrutamento terá lugar nas UCIs investigacionais. Os critérios de inclusão e exclusão serão verificados para todos os doentes admitidos na unidade de cuidados intensivos com suspeita de HLH secundária. Os doentes que preencherem todos os critérios de inclusão e não tiverem critérios de exclusão serão convidados a participar no estudo. A informação e consentimento do doente serão tratados pelo intensivista.
A inclusão e randomização serão conduzidas através de um servidor informático acessível a todos os investigadores do estudo. Será uma randomização 1:1 em dois grupos, com estratificação baseada no score SOFA (<9 ou ≥9), administração prévia de terapia com corticosteroides e os centros.
Os 2 grupos serão:
- O grupo "estratégia precoce"
- O grupo "estratégia atrasada"
Os dados serão recolhidos como parte dos cuidados de rotina para a gestão da HLH (características clínicas e biológicas, datas de início e diagnóstico da HLH, imunossupressão subjacente, patologias associadas à HLH, HScore e critérios de Henter, tratamentos imunomoduladores [data, duração], avaliação diária do suporte orgânico, ocorrência de eventos infeciosos ou hemorrágicos) pelo investigador, e registados num e-CRF. A recolha de dados continuará até 14 dias após a randomização. O score SOFA e o score SOFA modificado (excluindo o componente hematológico) serão calculados e registados pelo investigador a cada 12 horas do Dia 1 ao Dia 5, depois diariamente do Dia 6 ao Dia 14. Os eventos adversos serão reportados da inclusão ao Dia 14. O estado vital será recolhido no Dia 14 e Dia 60, com uma duração máxima de seguimento de 60 dias. Uma avaliação mínima sistemática para patologias associadas à HLH será proposta a cada equipa.
O protocolo também inclui o estabelecimento de um biobanco (seroteca e DNAteca) no PRB do Hospital Avicenne.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Julien SCHMIDT, MD
- Número de telefone: +33 (0)1.48.95.52.41
- E-mail: julien.schmidt@aphp.fr
Estude backup de contato
- Nome: Stéphane Gaudry, MD, PhD
- Número de telefone: +33(0)1.48.95.22.81
- E-mail: stephane.gaudry@aphp.fr
Locais de estudo
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Bobigny, França, 93000
- Intensive Care Unit - Avicenne Hospital, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
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Contato:
- Julien SCHMIDT, MD
- Número de telefone: +33 (0)1.48.95.52.41
- E-mail: julien.schmidt@aphp.fr
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Contato:
- Stéphane Gaudry, MD, PhD
- Número de telefone: +33 (0)1.48.95.22.81
- E-mail: stephane.gaudry@aphp.fr
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Paciente adulto
Diagnóstico confirmado de HLH:
- Hscore ≥ 169
- Diagnóstico de HLH estabelecido pela equipa multidisciplinar que acompanha o paciente (Estará disponível uma linha direta 24/7 em caso de incerteza diagnóstica: será a linha direta para o intensivista de serviço no Hospital Avicenne, que poderá contactar o investigador coordenador conforme necessário)
- Primeiro episódio de HLH
- Admissão na unidade de cuidados intensivos
Presença de uma ou mais falências orgânicas:
- Circulatória: mBP < 65 mmHg com lactato > 2 mmol/L, ou tratamento com catecolaminas
- Respiratória: oxigenoterapia > 6 L/min ou necessidade de ventilação não invasiva, oxigenoterapia por cânula nasal de alto fluxo, ou ventilação mecânica invasiva
- Renal: estágio 2 ou superior de acordo com os critérios KDIGO, definido por um aumento da creatinina ≥ 2 vezes o valor basal, ou débito urinário < 0,5 mL/kg/h durante ≥ 12 horas, ou início de terapia de substituição renal
- Neurológica: GCS ≤ 13
Critérios de Exclusão:
- Paciente moribundo com choque distributivo refratário: falência multiorgânica requerendo noradrenalina > 2,5 µg/kg/min e risco iminente de morte.
- Incapacidade de administrar etoposido dentro de 12 horas.
- Paciente tratado com etoposido antes da admissão na unidade de cuidados intensivos.
- Hipersensibilidade ao etoposido ou a qualquer dos seus excipientes.
- Hipersensibilidade ou contraindicação à dexametasona ou a qualquer dos seus excipientes, conforme descrito na ficha técnica da especialidade de dexametasona utilizada no ensaio e no protocolo.
- Paciente com historial de terapia com células CAR-T.
- Paciente que desenvolve HLH dentro de 15 dias após quimioterapia para cancro ou neoplasia hematológica.
- Paciente não coberto pela segurança social.
- Paciente sob tutela, curatela ou interdito.
- Paciente menor de idade.
- Mulheres grávidas (βhCG positivo), mulheres para as quais a gravidez não foi excluída (βhCG não realizado em mulheres em idade fértil) ou mulheres a amamentar.
- Vacinação recente com vacina viva atenuada.
- Participação em outro estudo de investigação intervencionista.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Estratégia inicial
O tratamento com etoposídeo será administrado no prazo de 12 horas após a inclusão.
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braço de estratégia precoce: os doentes receberão tratamento com etoposídeo nas 12 horas seguintes à inclusão.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Estratégia atrasada
A necessidade de tratamento com etoposídeo será reavaliada após 48 horas de gestão.
Se a falência orgânica piorar ou não melhorar (aumento de SOFA modificado ≥1 ponto ou estável), o etoposídeo será administrado dentro de 12 horas após a reavaliação.
Em casos de deterioração clínica rápida com prognóstico de risco de vida a curto prazo (definido como um aumento de 6 ou mais pontos no score de SOFA modificado), os doentes podem receber tratamento de resgate (antes das 48 horas) com etoposídeo, ao critério da equipa médica que acompanha o doente; nestes casos, a infusão do Dia 2 não será administrada.
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braço de estratégia diferida: os doentes serão reavaliados 48 horas após a inclusão.
Se houver persistência ou deterioração das falências orgânicas (pontuação SOFA modificada semelhante ou superior), os doentes receberão tratamento com etoposídeo no prazo de 12 horas após esta reavaliação, na ausência de contraindicações formais. Em casos de deterioração clínica rápida com prognóstico de risco de vida a curto prazo (definido como um aumento de 6 ou mais pontos na pontuação SOFA modificada), os doentes podem receber tratamento de resgate (antes das 48 horas) com etoposídeo, a critério da equipa médica responsável pelo doente; nestes casos, a infusão do Dia 2 não será administrada. Esta prática será excecional e documentada, após consulta à linha de apoio, se possível.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Aumento de pelo menos 1 ponto no escore SOFA modificado (excluindo o componente hematológico) para pelo menos dois sistemas de órgãos em comparação com o Dia 0. No braço atrasado, o uso de tratamento de resgate com etoposídeo ou em caso de agravamento secundário durante o acompanhamento
Prazo: de 12 em 12 horas do Dia 1 ao Dia 5 (Dia 0 = inclusão), e depois de 24 em 24 horas do Dia 6 ao Dia 14
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A ocorrência de um evento definido como o início ou agravamento de falências orgânicas, avaliado através da pontuação modificada da Avaliação Sequencial da Falência de Órgãos (SOFA) (excluindo o componente hematológico, de 0 a 20 pontos), calculada a cada 12 horas do Dia 1 ao Dia 5 (Dia 0 = inclusão), e depois a cada 24 horas do Dia 6 ao Dia 14.
Um evento será definido como um aumento de pelo menos 1 ponto em pelo menos dois sistemas orgânicos em comparação com o Dia 0. No braço atrasado, a utilização de tratamento de resgate com etoposídeo ou em caso de agravamento secundário durante o seguimento também será considerada um evento.
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de 12 em 12 horas do Dia 1 ao Dia 5 (Dia 0 = inclusão), e depois de 24 em 24 horas do Dia 6 ao Dia 14
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Duração da internação
Prazo: 60 dias
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Duração da internação
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60 dias
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Sobrevivência
Prazo: 60 dias
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Tempo até à morte após inclusão (com uma duração máxima de seguimento de 60 dias)
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60 dias
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Duração da ventilação mecânica
Prazo: 14 dias após a inclusão
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Número de dias sem ventilador entre a inclusão e o Dia 14.
Uma alta viva da unidade de cuidados intensivos será considerada equivalente a não haver ventilação mecânica (evento) a partir da data da alta.
Aos doentes que morreram antes do dia 14 será atribuído um valor de 0 dias, correspondendo a nenhum dia vivo sem ventilação.
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14 dias após a inclusão
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Duração da terapia com catecolaminas
Prazo: 14 dias após a inclusão
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Número de dias sem catecolaminas entre a inclusão e o Dia 14.
Uma alta viva da unidade de cuidados intensivos será considerada equivalente a uma ausência de catecolaminas (evento) a partir da data da alta.
Aos doentes que morreram antes do D14 será atribuído um valor de 0 dias, correspondendo a uma ausência de dias de vida sem catecolaminas.
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14 dias após a inclusão
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Necessidade de terapia de substituição renal.
Prazo: 14 dias após a inclusão
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Proporção de doentes que receberam pelo menos uma sessão de terapia de substituição renal entre a inclusão e o Dia 14. A alta dos cuidados intensivos sem purificação extrarrenal prévia será considerada um não-evento.
A morte sem purificação extrarrenal prévia será considerada um não-evento.
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14 dias após a inclusão
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Duração da estadia na unidade de cuidados intensivos
Prazo: 60 dias
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Duração da estadia na unidade de cuidados intensivos
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60 dias
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Proporção de doentes a receber tratamento com etoposídeo
Prazo: 60 dias
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Proporção de doentes que recebem uma dose de etoposídeo
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60 dias
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Dose cumulativa de etoposido
Prazo: 14 dias após a inclusão
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Dose cumulativa de etoposídeo durante os primeiros 14 dias, na população total do estudo e entre os que receberam pelo menos uma dose do tratamento
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14 dias após a inclusão
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Tempo até ao início do tratamento com etoposídeo
Prazo: 60 dias
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Número de dias entre a inclusão e o início do tratamento com etoposídeo em doentes que receberam etoposídeo.
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60 dias
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Número de doentes a receber outro tratamento imunossupressor
Prazo: 60 dias
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Número de doentes que receberam outro tratamento imunossupressor durante a estadia na unidade de cuidados intensivos até ao Dia 14. O tratamento recebido fora da unidade de cuidados intensivos não será considerado.
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60 dias
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Normalização das anormalidades biológicas relacionadas com HLH
Prazo: 14 dias após a inclusão
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Tempo desde a inclusão até à normalização do fibrinogénio (> 2 g/L), diminuição da ferritina (< 2000 µg/L) e diminuição dos triglicerídeos (< 1,5 mg/dL) durante o internamento na unidade de cuidados intensivos até ao Dia 14.
Estas análises sanguíneas serão realizadas diariamente como parte dos cuidados de rotina durante o período de internamento na unidade de cuidados intensivos.
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14 dias após a inclusão
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Evolução do HScore (pontuação de probabilidade para HLH)
Prazo: 2, 7 e 14 dias após inclusão
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HScore nos Dias 2, 7 e 14.
Em caso de dados em falta (particularmente para hemofagocitose), serão utilizados os dados mais recentes disponíveis
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2, 7 e 14 dias após inclusão
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Potenciais efeitos secundários atribuíveis ao etoposídeo, tais como infeções associadas a cuidados de saúde, incidência de neutropenia e eventos hemorrágicos
Prazo: 60 dias
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Proporção de pacientes com pelo menos uma infeção associada aos cuidados de saúde, neutropenia adquirida após a inclusão e a sua duração, se aplicável (definida por PNN <500/mm³), um evento hemorrágico após a inclusão que necessite de transfusão e/ou cirurgia.
Os pacientes com neutropenia na admissão serão excluídos da análise da neutropenia.
Hemogramas completos, eventos hemorrágicos e transfusões serão monitorizados diariamente.
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60 dias
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Evolução da pontuação SOFA e da pontuação SOFA modificada.
Prazo: 14 dias após a inclusão
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Delta SOFA nos Dias 2 e 5, pontuação máxima SOFA, incluindo tanto SOFA como SOFA modificado.
A pontuação SOFA será calculada diariamente, de acordo com o protocolo para o endpoint primário.
A pontuação máxima SOFA durante os primeiros 14 dias será utilizada.
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14 dias após a inclusão
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Julien SCHMIDT, MD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
- Inflamação
- Doenças Linfáticas
- Choque
- Histiocitose, Não Células de Langerhans
- Histiocitose
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Doenças hemic e linfáticas
- Síndrome de liberação de citocinas
- Linfohistiocitose Hemofagocítica
- Produtos químicos orgânicos
- Hidrocarbonetos
- Hidrocarbonetos, cíclicos
- Carboidratos
- Podofillotoxina
- Tetra -hidonaftaleno
- Naftalenos
- Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
- Hidrocarbonetos, aromáticos
- Compostos policíclicos
- Glucosídeos
- Glicosídeos
- Etoposídeo
Outros números de identificação do estudo
- APHP230874
- 2024-511807-41-01 (Ctis)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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