Srovnání dvou strategií zahájení léčby etoposidem u těžké hemofagocytární lymfohistiocytózy (TIC-TAC-SAM)

1. Cíle

   Primární cíl: Porovnat účinek dvou strategií zahájení léčby etoposidem na vývoj orgánových selhání u těžké HLH na jednotce intenzivní péče:

   • Ranná strategie, při které je etoposid zahájen do 12 hodin po zařazení.
   • Odložená strategie, při které je tato léčba zahájena pouze v případě nepříznivého vývoje (nebo absence zlepšení) po 48 hodinách.

   Výskyt události definované jako nástup nebo zhoršení orgánových selhání, hodnocený pomocí upraveného skóre sekvenčního hodnocení orgánového selhání (SOFA) (s vyloučením hematologické složky, od 0 do 20 bodů), vypočítávaného každých 12 hodin od 1. do 5. dne (den 0 = zařazení), a poté každých 24 hodin od 6. do 14. dne. Událost bude definována jako zvýšení o alespoň 1 bod u alespoň dvou orgánových systémů ve srovnání s dnem 0. V odložené větvi bude použití záchranné léčby etoposidem nebo v případě sekundárního zhoršení během sledování také považováno za událost.

   Sekundární cíle:

   • Vyhodnotit účinek těchto 2 strategií na:

     1. Přežití
     2. Délku mechanické ventilace
     3. Délku léčby katecholaminy
     4. Potřebu náhrady ledvin
     5. Délku pobytu na jednotce intenzivní péče
     6. Délku hospitalizace
     7. Podíl pacientů léčených etoposidem
     8. Kumulativní dávku etoposidu
     9. Čas do zahájení léčby etoposidem
     10. Počet pacientů léčených jinou imunosupresivní léčbou
     11. Normalizaci biologických abnormalit souvisejících s HLH
     12. Vývoj HScore (skóre pravděpodobnosti HLH)
     13. Možné vedlejší účinky připisované etoposidu, jako jsou infekce spojené se zdravotní péčí, incidence neutropenie a krvácivé příhody.
     14. Vývoj skóre SOFA a upraveného skóre SOFA
   • Identifikovat rizikové faktory úmrtnosti u těžké HLH na jednotce intenzivní péče.
   • Identifikovat a popsat komorbidity spojené s těžkou HLH na jednotce intenzivní péče a jejich prognostický dopad.

2. Zkoumaná léčba

   Etoposid se používá v dávce 100 mg/m², podávaný pomalou intravenózní infuzí po dobu 30 až 60 minut v den 0 nebo den 2 v závislosti na větvi (ranná strategie nebo odložená strategie).

   Pacienti ve větvi "ranná strategie" obdrží léčbu etoposidem do 12 hodin od zařazení.

   Ve větvi "odložená strategie" budou pacienti přehodnoceni 48 hodin po zařazení. Pokud přetrvává nebo se zhoršuje orgánové selhání (podobné nebo vyšší upravené skóre SOFA), pacienti obdrží léčbu etoposidem do 12 hodin od tohoto přehodnocení, pokud neexistují formální kontraindikace. V případě rychle se zhoršujícího klinického stavu s krátkodobou prognózou ohrožující život (definováno jako zvýšení o 6 nebo více bodů v upraveném skóre SOFA) mohou pacienti obdržet záchrannou léčbu (před 48 hodinami) etoposidem podle uvážení lékařského týmu pečujícího o pacienta; v takových případech nebude podána infuze v den 2. Tato praxe bude výjimečná a zdokumentovaná, po konzultaci s horkou linkou, pokud je to možné.

   V nepravděpodobném případě následného klinického zhoršení od dne 2 do dne 14 může být infuze etoposidu zvážena u pacientů, kteří dříve nedostali etoposid ve skupině "odložená strategie". Tato situace bude také zdokumentována.

   Pacienti v obou větvích budou rutinně dostávat systémovou kortikosteroidní léčbu dexamethasonem 10 mg/m² v denní injekci po dobu trvání studie, pokud to není kontraindikováno (adjuvantní zkoumaný lék).

3. Standardní léčba

   V případě přetrvávání příznaků HLH může být první (pro pacienty ve větvi "odložená strategie") nebo následná (pro pacienty v obou větvích) injekce etoposidu provedena během sledování podle uvážení pečujícího týmu pacienta.

   Další léčby budou:

   • Další injekce etoposidu, pokud přetrvávají příznaky hemofagocytární lymfohistiocytózy, nejméně 7 dní po předchozím podání, pokud je to možné.
   • Léčba stavů spojených s HLH podle současných doporučení a po konzultaci s odborníky, pokud je to vhodné.
   • V případě klinického zhoršení a na základě přidružených stavů, po konzultaci s odborníky (hematolog, internista nebo imunolog v závislosti na centru), může být zváženo podání jiných imunosupresivních léčebných postupů podle současných doporučení a podle uvážení lékařského týmu pacienta.
4. Praktický postup Zařazování bude probíhat ve zkoumaných JIP. Kritéria pro zařazení a vyloučení budou ověřena u všech pacientů přijatých na jednotku intenzivní péče s podezřením na sekundární HLH. Pacienti splňující všechna kritéria pro zařazení a nemající žádná kritéria pro vyloučení budou pozváni k účasti ve studii. Informace o pacientovi a souhlas budou zpracovávány intenzivistou.

Zařazení a randomizace budou provedeny prostřednictvím počítačového serveru přístupného všem zkoušejícím ve studii. Půjde o randomizaci 1:1 do dvou skupin, se stratifikací na základě skóre SOFA (<9 nebo ≥9), předchozího podání kortikosteroidní léčby a center.

2 skupiny budou:

• Skupina "ranná strategie"
• Skupina "odložená strategie"

Data budou shromažďována v rámci rutinní péče o HLH (klinické a biologické charakteristiky, data nástupu a diagnózy HLH, základní imunosuprese, patologie spojené s HLH, HScore a Henterova kritéria, imunomodulační léčby [datum, trvání], denní hodnocení orgánové podpory, výskyt infekčních nebo krvácivých příhod) zkoušejícím a zaznamenána v e-CRF. Sběr dat bude pokračovat až do 14 dnů po randomizaci. Skóre SOFA a upravené skóre SOFA (s vyloučením hematologické složky) bude vypočítáno a zaznamenáno zkoušejícím každých 12 hodin od 1. do 5. dne, poté denně od 6. do 14. dne. Nežádoucí příhody budou hlášeny od zařazení do 14. dne. Stav přežití bude shromážděn v den 14 a den 60, s maximální dobou sledování 60 dnů. Každému týmu bude navrženo systematické minimální hodnocení pro patologie spojené s HLH.

Protokol také zahrnuje zřízení biobanky (serotheca a DNAtheca) v PRB Nemocnice Avicenne.