Vergleich zweier Etoposid-Initierungsstrategien für schwere hämophagozytische Lymphohistiozytose (TIC-TAC-SAM)

1. Ziele

   Primäres Ziel: Vergleich der Auswirkung auf die Entwicklung von Organversagen bei zwei Einleitungsstrategien für Etoposid bei schwerer HLH auf der Intensivstation:

   • Eine frühe Strategie, bei der Etoposid innerhalb von 12 Stunden nach Einschluss begonnen wird.
   • Eine verzögerte Strategie, bei der diese Behandlung nur bei ungünstiger Entwicklung (oder fehlender Besserung) nach 48 Stunden eingeleitet wird.

   Das Auftreten eines Ereignisses, definiert als das Einsetzen oder die Verschlechterung von Organversagen, bewertet anhand des modifizierten Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Scores (ohne hämatologische Komponente, von 0 bis 20 Punkten), berechnet alle 12 Stunden von Tag 1 bis Tag 5 (Tag 0 = Einschluss) und dann alle 24 Stunden von Tag 6 bis Tag 14. Ein Ereignis wird als Anstieg von mindestens 1 Punkt für mindestens zwei Organsysteme im Vergleich zu Tag 0 definiert. Im verzögerten Arm wird auch der Einsatz einer Rettungs-Etoposid-Behandlung oder bei sekundärer Verschlechterung während der Nachbeobachtung als Ereignis gewertet.

   Sekundäre Ziele:

   • Bewertung der Auswirkung dieser 2 Strategien auf:

     1. Überleben
     2. Dauer der mechanischen Beatmung
     3. Dauer der Katecholamintherapie
     4. Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie
     5. Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation
     6. Krankenhausverweildauer
     7. Anteil der Patienten, die eine Etoposid-Behandlung erhalten
     8. Kumulative Dosis von Etoposid
     9. Zeit bis zum Beginn der Etoposid-Behandlung
     10. Anzahl der Patienten, die eine andere immunsuppressive Behandlung erhalten
     11. Normalisierung HLH-bedingter biologischer Anomalien
     12. Entwicklung des HScore (Wahrscheinlichkeits-Score für HLH)
     13. Mögliche Nebenwirkungen, die auf Etoposid zurückzuführen sind, wie behandlungsassozierte Infektionen, Inzidenz von Neutropenie und Blutungsereignisse.
     14. Entwicklung des SOFA-Scores und des modifizierten SOFA-Scores
   • Identifizierung von Risikofaktoren für die Mortalität bei schwerer HLH auf der Intensivstation.
   • Identifizierung und Beschreibung von Komorbiditäten, die mit schwerer HLH auf der Intensivstation assoziiert sind, und deren prognostische Auswirkung.

2. Untersuchungsbehandlung

   Etoposid wird in einer Dosis von 100 mg/m² verwendet, verabreicht als langsame intravenöse Infusion über 30 bis 60 Minuten an Tag 0 oder Tag 2, abhängig vom Arm (frühe Strategie oder verzögerte Strategie).

   Patienten im Arm "frühe Strategie" erhalten die Etoposid-Behandlung innerhalb von 12 Stunden nach Einschluss.

   Im Arm "verzögerte Strategie" werden die Patienten 48 Stunden nach Einschluss neu bewertet. Bei Persistenz oder Verschlechterung des Organversagens (ähnlicher oder höherer modifizierter SOFA-Score) erhalten die Patienten innerhalb von 12 Stunden nach dieser Neubewertung eine Etoposid-Behandlung, sofern keine formalen Kontraindikationen vorliegen. Bei rasch verschlechterndem klinischen Zustand mit lebensbedrohlicher Prognose kurzfristig (definiert als Anstieg von 6 oder mehr Punkten im modifizierten SOFA-Score) können Patienten nach Ermessen des medizinischen Teams, das den Patienten betreut, eine Rettungsbehandlung (vor 48 Stunden) mit Etoposid erhalten; in solchen Fällen wird die Infusion am Tag 2 nicht verabreicht. Diese Praxis wird außergewöhnlich sein und dokumentiert, nach Möglichkeit nach Rücksprache mit der Hotline.

   Im unwahrscheinlichen Fall einer anschließenden klinischen Verschlechterung von Tag 2 bis Tag 14 kann eine Etoposid-Infusion für Patienten in Betracht gezogen werden, die zuvor in der "verzögerten Strategie"-Gruppe kein Etoposid erhalten haben. Diese Situation wird ebenfalls dokumentiert.

   Patienten in beiden Armen erhalten routinemäßig eine systemische Kortikosteroidtherapie mit Dexamethason 10 mg/m² als tägliche Injektion für die Dauer der Studie, sofern nicht kontraindiziert (adjuvantes Untersuchungsmedikament).

3. Standardbehandlung

   Bei Persistenz von HLH-Zeichen kann eine erste (für Patienten im Arm "verzögerte Strategie") oder nachfolgende (für Patienten in beiden Armen) Injektion von Etoposid während der Nachbeobachtung nach Ermessen des Behandlungsteams des Patienten durchgeführt werden.

   Andere Behandlungen werden sein:

   • Zusätzliche Injektionen von Etoposid, wenn Anzeichen einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose persistieren, mindestens 7 Tage nach der vorherigen Verabreichung, falls zutreffend.
   • Behandlung von mit HLH assoziierten Erkrankungen gemäß aktuellen Empfehlungen und nach Expertenkonsultation, falls angemessen.
   • Bei klinischer Verschlechterung und basierend auf assoziierten Erkrankungen kann nach Rücksprache mit Experten (Hämatologe, Internist oder Immunologe, je nach Zentrum) die Verabreichung anderer immunsuppressiver Behandlungen gemäß aktuellen Empfehlungen und nach Ermessen des medizinischen Teams des Patienten in Betracht gezogen werden.
4. Praktisches Vorgehen Die Rekrutierung findet in den Untersuchungs-Intensivstationen statt. Einschluss- und Ausschlusskriterien werden für alle Patienten überprüft, die mit Verdacht auf sekundäre HLH auf der Intensivstation aufgenommen werden. Patienten, die alle Einschlusskriterien erfüllen und keine Ausschlusskriterien haben, werden eingeladen, an der Studie teilzunehmen. Patienteninformation und Einwilligung werden vom Intensivmediziner gehandhabt.

Einschluss und Randomisierung werden über einen Computerserver durchgeführt, der allen Studienuntersuchern zugänglich ist. Es handelt sich um eine 1:1-Randomisierung in zwei Gruppen, mit Stratifizierung basierend auf dem SOFA-Score (<9 oder ≥9), vorheriger Verabreichung von Kortikosteroidtherapie und den Zentren.

Die 2 Gruppen werden sein:

• Die "frühe Strategie"-Gruppe
• Die "verzögerte Strategie"-Gruppe

Daten werden als Teil der routinemäßigen Versorgung für das HLH-Management (klinische und biologische Merkmale, Daten des HLH-Beginns und der Diagnose, zugrunde liegende Immunsuppression, HLH-assoziierte Pathologien, HScore und Henter-Kriterien, immunmodulatorische Behandlungen [Datum, Dauer], tägliche Bewertung der Organunterstützung, Auftreten von infektiösen oder hämorrhagischen Ereignissen) vom Untersucher gesammelt und in einem e-CRF erfasst. Die Datenerfassung wird bis zu 14 Tage nach Randomisierung fortgesetzt. SOFA-Score und modifizierter SOFA-Score (ohne hämatologische Komponente) werden vom Untersucher alle 12 Stunden von Tag 1 bis Tag 5 berechnet und aufgezeichnet, dann täglich von Tag 6 bis Tag 14. Unerwünschte Ereignisse werden von Einschluss bis Tag 14 gemeldet. Der Vitalstatus wird an Tag 14 und Tag 60 erfasst, mit einer maximalen Nachbeobachtungsdauer von 60 Tagen. Ein systematisches minimales Assessment für HLH-assoziierte Pathologien wird jedem Team vorgeschlagen.

Das Protokoll umfasst auch die Einrichtung einer Biobank (Serothek und DNAThek) in der PRB des Avicenne-Krankenhauses.