Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Vergelijking van twee etoposide-initiatiestrategieën voor ernstige hemofagocytaire lymfohistiocytose (TIC-TAC-SAM)

20 april 2026 bijgewerkt door: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Vergelijking van twee etoposide-initiatiestrategieën voor ernstige hemofagocytaire lymfohistiocytose op de intensive care: een gerandomiseerde studie

Hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH) is een immuungemedieerde aandoening die wordt gekenmerkt door hyperactivatie van het immuunsysteem, wat leidt tot een cytokinestorm die verantwoordelijk is voor orgaanfalen. Bijgevolg hebben patiënten met HLH vaak intensieve zorgbehandeling nodig, waarbij hun kortetermijnprognose in het gedrang komt (sterfte na 1 maand: 30 tot 40%).

Therapeutische behandeling is dringend en bestaat uit het behandelen van geassocieerde pathologieën en het toepassen van immunomodulerende therapie. Momenteel zijn er geen duidelijke en consistente aanbevelingen voor het begeleiden van immunomodulerende behandeling bij HLH vanwege het gebrek aan studies met hoog bewijsniveau. Deskundigen raden corticosteroidtherapie aan voor milde vormen, terwijl etoposide wordt voorgesteld voor ernstige gevallen, vooral die met orgaanfalen. In de klinische praktijk is het gebruik ervan bij patiënten met multi-orgaanfalen echter niet systematisch vanwege zorgen over mogelijke ernstige bijwerkingen en onzekerheid over de bijdrage van ernstige sepsis aan de klinische en biologische presentatie. Bijgevolg wordt de start van etoposide soms uitgesteld.

Onze hypothese is dat vroege behandeling van ernstige HLH geassocieerd met orgaanfalen met etoposide de orgaanfalen geassocieerd met dit syndroom zou kunnen verminderen. Daarom willen we twee strategieën voor het starten van etoposide bij ernstige HLH op de intensive care vergelijken: een vroege strategie waarbij etoposide wordt voorgeschreven bij het begin van HLH-gerelateerd orgaanfalen, en een uitgestelde strategie waarbij etoposide alleen wordt voorgeschreven als er een ongunstige progressie (of gebrek aan verbetering) is na het behandelen van geassocieerde pathologieën, geassocieerd met corticosteroidtherapie.

Studie Overzicht

Toestand

Nog niet aan het werven

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

  1. Doelstellingen

    Primaire doelstelling: Het vergelijken van het effect op de evolutie van orgaanfalen van twee startstrategieën voor etoposide bij ernstige HLH op de intensive care:

    • Een vroege strategie waarbij etoposide binnen 12 uur na inclusie wordt gestart.
    • Een uitgestelde strategie waarbij deze behandeling alleen wordt gestart bij ongunstige evolutie (of gebrek aan verbetering) na 48 uur.

    Het optreden van een gebeurtenis gedefinieerd als het ontstaan of verergeren van orgaanfalen, geëvalueerd met behulp van de aangepaste Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score (exclusief de hematologische component, van 0 tot 20 punten), berekend elke 12 uur van dag 1 tot dag 5 (dag 0 = inclusie), en vervolgens elke 24 uur van dag 6 tot dag 14. Een gebeurtenis wordt gedefinieerd als een toename van minimaal 1 punt voor ten minste twee orgaansystemen vergeleken met dag 0. In de uitgestelde arm wordt het gebruik van rescue etoposide behandeling of bij secundaire verslechtering tijdens follow-up ook als een gebeurtenis beschouwd.

    Secundaire doelstellingen:

    • Het effect van deze 2 strategieën evalueren op:

      1. Overleving
      2. Duur van mechanische beademing
      3. Duur van catecholaminetherapie
      4. Noodzaak van nierfunctievervangende therapie
      5. Verblijfsduur op de intensive care
      6. Ziekenhuisverblijfsduur
      7. Proportie patiënten die etoposide behandeling ontvangen
      8. Cumulatieve dosis etoposide
      9. Tijd tot start etoposide behandeling
      10. Aantal patiënten die een andere immunosuppressieve behandeling ontvangen
      11. Normalisatie van HLH-gerelateerde biologische afwijkingen
      12. Evolutie van de HScore (waarschijnlijkheidsscore voor HLH)
      13. Mogelijke bijwerkingen toe te schrijven aan etoposide, zoals zorg-geassocieerde infecties, incidentie van neutropenie en bloedingen.
      14. Evolutie van de SOFA score en aangepaste SOFA score
    • Risicofactoren voor mortaliteit bij ernstige HLH op de intensive care identificeren.
    • Comorbiditeiten geassocieerd met ernstige HLH op de intensive care identificeren en beschrijven, en hun prognostische impact.

  2. Onderzoeksbehandeling

    Etoposide wordt gebruikt in een dosering van 100 mg/m², toegediend via langzame intraveneuze infusie gedurende 30 tot 60 minuten op dag 0 of dag 2 afhankelijk van de arm (vroege strategie of uitgestelde strategie).

    Patiënten in de "vroege strategie" arm zullen etoposide behandeling ontvangen binnen 12 uur na inclusie.

    In de "uitgestelde strategie" arm worden patiënten opnieuw geëvalueerd 48 uur na inclusie. Indien er persisteren of verslechtering van orgaanfalen is (vergelijkbare of hogere aangepaste SOFA score), zullen patiënten etoposide behandeling ontvangen binnen 12 uur na deze herevaluatie bij afwezigheid van formele contra-indicaties. In gevallen van snel verslechterende klinische status met levensbedreigende prognose op korte termijn (gedefinieerd als een toename van 6 of meer punten in aangepaste SOFA score), kunnen patiënten rescue behandeling (voor 48 uur) met etoposide krijgen naar goeddunken van het medisch team dat de patiënt behandelt; in dergelijke gevallen wordt de dag-2 infusie niet toegediend. Deze praktijk zal uitzonderlijk zijn en gedocumenteerd, na overleg met de hotline indien mogelijk.

    In het onwaarschijnlijke geval van latere klinische verslechtering van dag 2 tot dag 14, kan etoposide infusie worden overwogen voor patiënten die eerder geen etoposide hebben ontvangen in de "uitgestelde strategie" groep. Deze situatie zal ook worden gedocumenteerd.

    Patiënten in beide armen zullen routinematig systemische corticosteroïdtherapie ontvangen met dexamethason 10 mg/m² in een dagelijkse injectie gedurende de studie, tenzij gecontra-indiceerd (adjuvante onderzoeksmedicatie).

  3. Standaardbehandeling

    In geval van persisteren van HLH-tekenen, kan een eerste (voor patiënten in de "uitgestelde strategie" arm) of volgende (voor patiënten in beide armen) injectie van etoposide worden uitgevoerd tijdens follow-up naar goeddunken van het zorgteam van de patiënt.

    Andere behandelingen zullen zijn:

    • Aanvullende injecties van etoposide indien tekenen van hemofagocytaire lymfohistiocytose persisteren, minimaal 7 dagen na de vorige toediening, indien van toepassing.
    • Behandeling van aandoeningen geassocieerd met HLH volgens huidige aanbevelingen en na expertconsultatie waar passend.
    • In geval van klinische verslechtering en gebaseerd op geassocieerde aandoeningen, na consultatie met experts (hematoloog, internist of immunoloog afhankelijk van het centrum), kan toediening van andere immunosuppressieve behandelingen worden overwogen, volgens huidige aanbevelingen en naar goeddunken van het medisch team van de patiënt.
  4. Praktische procedure Rekrutering zal plaatsvinden in de deelnemende ICU's. Inclusie- en exclusiecriteria zullen worden gecontroleerd voor alle patiënten opgenomen op de intensive care met verdenking op secundaire HLH. Patiënten die aan alle inclusiecriteria voldoen en geen exclusiecriteria hebben, zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan de studie. Patiënteninformatie en toestemming zullen worden afgehandeld door de intensivist.

Inclusie en randomisatie zullen worden uitgevoerd via een computerserver toegankelijk voor alle studieonderzoekers. Dit zal een 1:1 randomisatie zijn in twee groepen, met stratificatie op basis van de SOFA score (<9 of ≥9), eerdere toediening van corticosteroïdtherapie, en de centra.

De 2 groepen zullen zijn:

  • De "vroege strategie" groep
  • De "uitgestelde strategie" groep

Gegevens zullen worden verzameld als onderdeel van routinezorg voor HLH-beheer (klinische en biologische kenmerken, data van HLH-onset en diagnose, onderliggende immunosuppressie, HLH-geassocieerde pathologieën, HScore en Henter criteria, immunomodulerende behandelingen [datum, duur], dagelijkse beoordeling van orgaanondersteuning, optreden van infectieuze of hemorragische gebeurtenissen) door de onderzoeker, en vastgelegd in een e-CRF. Gegevensverzameling zal doorgaan tot 14 dagen na randomisatie. SOFA score en aangepaste SOFA score (exclusief hematologische component) zullen worden berekend en vastgelegd door de onderzoeker elke 12 uur van dag 1 tot dag 5, vervolgens dagelijks van dag 6 tot dag 14. Bijwerkingen zullen worden gerapporteerd van inclusie tot dag 14. Vitale status zal worden verzameld op dag 14 en dag 60, met een maximale follow-up duur van 60 dagen. Een systematische minimale beoordeling voor HLH-geassocieerde pathologieën zal aan elk team worden voorgesteld.

Het protocol omvat ook de oprichting van een biobank (serotheca en DNAtheca) bij de PRB van het Avicenne Ziekenhuis.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

176

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Frankrijk
      • Bobigny, Frankrijk, 93000
        • Intensive Care Unit - Avicenne Hospital, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
        • Contact:
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Volwassen patiënt

  • Bevestigde diagnose van HLH:

    • Hscore ≥ 169
    • Diagnose van HLH vastgesteld door het multidisciplinaire team dat voor de patiënt zorgt (Er zal een 24/7 hotline beschikbaar zijn bij diagnostische onzekerheid: dit is de directe lijn naar de dienstdoende intensivist in het Avicenne Ziekenhuis, die indien nodig de coördinerende onderzoeker kan contacteren)
  • Eerste episode van HLH
  • Opname op de intensive care

  • Aanwezigheid van een of meer orgaanfalen:

    • Circulatoir: mBP < 65 mmHg met lactaat > 2 mmol/L, of behandeling met catecholamines
    • Respiratoir: zuurstoftherapie > 6 L/min of behoefte aan niet-invasieve beademing, high-flow neuscanule zuurstoftherapie, of invasieve mechanische beademing
    • Renaal: stadium 2 of hoger volgens KDIGO-criteria, gedefinieerd door een creatininetoename ≥ 2 keer het uitgangsniveau, of urineproductie < 0,5 mL/kg/h gedurende ≥ 12 uur, of start van nierfunctievervangende therapie
    • Neurologisch: GCS ≤ 13

Exclusiecriteria:

  • Stervende patiënt met refractaire distributieve shock: multiorgaanfalen waarvoor noradrenaline > 2,5 µg/kg/min nodig is en een acuut overlijdensrisico.
  • Onmogelijkheid om etoposide binnen 12 uur toe te dienen.
  • Patiënt behandeld met etoposide vóór opname op de intensive care.
  • Overgevoeligheid voor etoposide of een van zijn hulpstoffen.
  • Overgevoeligheid of contra-indicatie voor dexamethason of een van zijn hulpstoffen, zoals beschreven in de bijsluiter van het in de studie gebruikte dexamethason-specialiteit en in het protocol.
  • Patiënt met een voorgeschiedenis van CAR-T-celtherapie.
  • Patiënt die HLH ontwikkelt binnen 15 dagen na chemotherapie voor kanker of hematologische maligniteit.
  • Patiënt niet gedekt door de sociale zekerheid.
  • Patiënt onder wettelijke bescherming, voogdij of curatele.
  • Minderjarige patiënt.
  • Zwangere vrouwen (positieve βhCG), vrouwen bij wie zwangerschap niet is uitgesloten (βhCG niet uitgevoerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd), of zogende vrouwen.
  • Recent gevaccineerd met een levend verzwakt vaccin.
  • Deelname aan een andere interventionele onderzoeksstudie.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Vroege strategie
Etoposidebehandeling zal binnen 12 uur na inclusie worden toegediend.
Geneesmiddel: Etoposide (Vroege strategie)
early strategy arm: patiënten zullen etoposide-behandeling ontvangen binnen 12 uur na inclusie.
Andere namen:
  • Etoposide wordt toegediend in een dosering van 100 mg/m², via langzame intraveneuze infusie gedurende 30 tot 60 minuten op Dag 0 of Dag 2, afhankelijk van de behandelarm.
Actieve vergelijker: Uitgestelde strategie
De noodzaak voor etoposide-behandeling zal na 48 uur management opnieuw worden beoordeeld. Als orgaanfalen verergert of niet verbetert (gemodificeerde SOFA toename ≥1 punt of stabiel), zal etoposide binnen 12 uur na herbeoordeling worden toegediend. In gevallen van snel verslechterende klinische status met kortetermijn levensbedreigende prognose (gedefinieerd als een toename van 6 of meer punten in de gemodificeerde SOFA-score), kunnen patiënten reddingsbehandeling (vóór 48 uur) met etoposide krijgen naar goeddunken van het medische team dat de patiënt behandelt; in dergelijke gevallen zal de Dag-2 infusie niet worden toegediend.
Geneesmiddel: Etoposide (Uitgestelde strategie)
vertraagde strategie-arm: patiënten zullen 48 uur na inclusie opnieuw worden beoordeeld. Als er persistentie of verslechtering van orgaanfalen is (vergelijkbare of hogere gewijzigde SOFA-score), zullen patiënten binnen 12 uur na deze herbeoordeling etoposidebehandeling krijgen bij afwezigheid van formele contra-indicaties. In gevallen van snel verslechterende klinische status met een levensbedreigende prognose op korte termijn (gedefinieerd als een toename van 6 of meer punten in de gewijzigde SOFA-score), kunnen patiënten een reddingsbehandeling (vóór 48 uur) met etoposide krijgen naar goeddunken van het medisch team dat de patiënt behandelt; in dergelijke gevallen zal de Dag-2-infusie niet worden toegediend. Deze praktijk zal uitzonderlijk zijn en gedocumenteerd, na overleg met de hotline indien mogelijk.
Andere namen:
  • Etoposide wordt toegediend in een dosering van 100 mg/m², via langzame intraveneuze infusie gedurende 30 tot 60 minuten op Dag 0 of Dag 2, afhankelijk van de behandelarm.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Toename van minstens 1 punt in de gewijzigde SOFA-score (exclusief de hematologische component) voor minstens twee orgaansystemen vergeleken met Dag 0. In de vertraagde arm, het gebruik van reddingsbehandeling met etoposide of in geval van secundaire verergering tijdens de follow-up
Tijdsspanne: elke 12 uur vanaf Dag 1 tot en met Dag 5 (Dag 0 = inclusie), en vervolgens elke 24 uur vanaf Dag 6 tot en met Dag 14
Het optreden van een gebeurtenis die wordt gedefinieerd als het ontstaan of verergeren van orgaanfalen, beoordeeld met behulp van de aangepaste Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score (exclusief de hematologische component, van 0 tot 20 punten), berekend elke 12 uur van dag 1 tot dag 5 (dag 0 = inclusie), en vervolgens elke 24 uur van dag 6 tot dag 14. Een gebeurtenis wordt gedefinieerd als een toename van ten minste 1 punt voor ten minste twee orgaansystemen in vergelijking met dag 0. In de uitgestelde arm wordt het gebruik van etoposide als reddingsbehandeling of in geval van secundaire verslechtering tijdens de follow-up ook als een gebeurtenis beschouwd.
elke 12 uur vanaf Dag 1 tot en met Dag 5 (Dag 0 = inclusie), en vervolgens elke 24 uur vanaf Dag 6 tot en met Dag 14

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Duur van het ziekenhuisverblijf
Tijdsspanne: 60 dagen
Duur van het ziekenhuisverblijf
60 dagen
Overleving
Tijdsspanne: 60 dagen
Tijd tot overlijden na inclusie (met een maximale follow-upduur van 60 dagen)
60 dagen
Duur van mechanische beademing
Tijdsspanne: 14 dagen na inclusie
Aantal dagen zonder beademing tussen inclusie en dag 14. Een levende ontslag uit de intensive care wordt beschouwd als gelijkwaardig aan geen mechanische beademing (gebeurtenis) vanaf de datum van ontslag. Patiënten die vóór dag 14 zijn overleden, krijgen een waarde van 0 dagen toegewezen, wat overeenkomt met geen dagen in leven zonder beademing.
14 dagen na inclusie
Duur van catecholaminetherapie
Tijdsspanne: 14 dagen na inclusie
Aantal catecholaminevrije dagen tussen inclusie en dag 14. Een levende ontslag uit de intensive care wordt gelijkgesteld aan een afwezigheid van catecholamines (gebeurtenis) vanaf de ontslagdatum. Patiënten die vóór dag 14 sterven, krijgen een waarde van 0 dagen toegewezen, wat overeenkomt met een afwezigheid van levende dagen zonder catecholamines.
14 dagen na inclusie
Behoefte aan nierfunctievervangende therapie.
Tijdsspanne: 14 dagen na inclusie
Aandeel patiënten dat tussen inclusie en dag 14 ten minste één sessie nierfunctievervangende therapie ontvangt. Ontslag van de intensive care zonder voorafgaande extrarenale zuivering wordt beschouwd als een non-event. Overlijden zonder voorafgaande extrarenale zuivering wordt beschouwd als een non-event.
14 dagen na inclusie
Ligduur op de intensive care
Tijdsspanne: 60 dagen
Ligduur op de intensive care
60 dagen
Aandeel patiënten die etoposidebehandeling krijgen
Tijdsspanne: 60 dagen
Aandeel patiënten dat een dosis etoposide ontvangt
60 dagen
Cumulatieve dosis etoposide
Tijdsspanne: 14 dagen na inclusie
Cumulatieve dosis etoposide gedurende de eerste 14 dagen, binnen de totale studiepopulatie en onder degenen die ten minste één dosis behandeling ontvingen
14 dagen na inclusie
Tijd tot start etoposidebehandeling
Tijdsspanne: 60 dagen
Aantal dagen tussen inclusie en start van etoposidebehandeling bij patiënten die etoposide kregen.
60 dagen
Aantal patiënten die een andere immunosuppressieve behandeling krijgen
Tijdsspanne: 60 dagen
Aantal patiënten dat een andere immunosuppressieve behandeling ontving tijdens het verblijf op de intensive care tot dag 14. Behandeling die buiten de intensive care werd ontvangen, wordt niet in aanmerking genomen.
60 dagen
Normalisatie van HLH-gerelateerde biologische afwijkingen
Tijdsspanne: 14 dagen na inclusie
Tijd vanaf inclusie tot normalisatie van fibrinogeen (> 2 g/L), daling van ferritine (< 2000 µg/L) en daling van triglyceriden (< 1,5 mg/dL) tijdens het verblijf op de intensive care tot dag 14. Deze bloedonderzoeken zullen dagelijks worden uitgevoerd als onderdeel van de routinematige zorg tijdens de periode op de intensive care.
14 dagen na inclusie
Evolutie van de HScore (kansscore voor HLH)
Tijdsspanne: 2, 7 en 14 dagen na inclusie
HScore op dag 2, 7 en 14. Bij ontbrekende gegevens (met name voor hemofagocytose) worden de meest recent beschikbare gegevens gebruikt
2, 7 en 14 dagen na inclusie
Potentiële bijwerkingen die aan etoposide kunnen worden toegeschreven, zoals zorginfecties, het optreden van neutropenie en bloedingen
Tijdsspanne: 60 dagen
Aandeel patiënten met ten minste één zorggerelateerde infectie, neutropenie verkregen na inclusie en de duur daarvan, indien van toepassing (gedefinieerd door PNN <500/mm³), een bloedingsevenement na inclusie dat transfusie en/of chirurgie vereist. Patiënten met neutropenie bij opname worden uitgesloten van de neutropenie-analyse. Volledige bloedbeeld, bloedingsevenementen en transfusies worden dagelijks gemonitord.
60 dagen
Evolutie van de SOFA-score en de aangepaste SOFA-score.
Tijdsspanne: 14 dagen na inclusie
Delta SOFA op dagen 2 en 5, maximale SOFA-score, inclusief zowel SOFA als gemodificeerde SOFA. De SOFA-score wordt dagelijks berekend, in overeenstemming met het protocol voor het primaire eindpunt. De maximale SOFA-score gedurende de eerste 14 dagen wordt gebruikt.
14 dagen na inclusie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Julien SCHMIDT, MD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Geschat)

1 april 2026

Primaire voltooiing (Geschat)

1 december 2029

Studie voltooiing (Geschat)

1 februari 2030

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

23 maart 2026

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

23 maart 2026

Eerst geplaatst (Werkelijk)

27 maart 2026

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

23 april 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

20 april 2026

Laatst geverifieerd

1 maart 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • APHP230874
  • 2024-511807-41-01 (Ctis)

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren