两种依托泊苷起始方案治疗严重噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的对比 (TIC-TAC-SAM)

1. 目标

   主要目标：比较重症HLH患者在重症监护室中两种依托泊苷启动策略对器官衰竭演变的影响：

   • 早期策略：在纳入后12小时内启动依托泊苷治疗。
   • 延迟策略：仅在48小时后病情进展不佳（或未见改善）的情况下启动该治疗。

   事件定义为器官衰竭的发生或恶化，使用改良序贯器官衰竭评估（SOFA）评分（排除血液学成分，范围0至20分）进行评估，从第1天至第5天（第0天=纳入）每12小时计算一次，随后从第6天至第14天每24小时计算一次。 事件定义为与第0天相比，至少两个器官系统的评分增加至少1分。在延迟组中，使用挽救性依托泊苷治疗或在随访期间出现继发性恶化也将被视为事件。

   次要目标：

   • 评估这两种策略对以下方面的影响：

     1. 生存率
     2. 机械通气持续时间
     3. 儿茶酚胺治疗持续时间
     4. 肾脏替代治疗需求
     5. 重症监护室住院时间
     6. 总住院时间
     7. 接受依托泊苷治疗的患者比例
     8. 依托泊苷累积剂量
     9. 启动依托泊苷治疗的时间
     10. 接受其他免疫抑制治疗的患者数量
     11. HLH相关生物学异常的正常化
     12. HScore（HLH概率评分）的演变
     13. 依托泊苷可能引起的副作用，如医疗相关感染、中性粒细胞减少症发生率及出血事件。
     14. SOFA评分和改良SOFA评分的演变
   • 识别重症HLH患者在重症监护室中死亡的风险因素。
   • 识别并描述重症HLH患者在重症监护室中的相关合并症及其预后影响。

2. 研究性治疗

   依托泊苷使用剂量为100 mg/m²，根据组别（早期策略或延迟策略）在第0天或第2天通过缓慢静脉输注30至60分钟给药。

   “早期策略”组的患者将在纳入后12小时内接受依托泊苷治疗。

   在“延迟策略”组中，患者将在纳入48小时后重新评估。 如果器官衰竭持续或恶化（改良SOFA评分相似或更高），且无明确禁忌症，患者将在重新评估后12小时内接受依托泊苷治疗。 若临床状况迅速恶化，短期生命预后危及（定义为改良SOFA评分增加6分或以上），患者管理医疗团队可酌情决定在48小时前给予挽救性依托泊苷治疗；在此情况下，将不进行第2天输注。 此操作将作为例外情况记录，并尽可能在咨询热线后进行。

   若患者在“延迟策略”组中从第2天至第14天出现后续临床恶化（可能性较小），可考虑对先前未接受依托泊苷的患者进行依托泊苷输注。 此情况也将被记录。

   两组患者在研究期间将常规接受全身性皮质类固醇治疗，使用地塞米松10 mg/m²每日注射，除非存在禁忌症（辅助研究药物）。

3. 标准治疗

   若HLH体征持续，患者护理团队可酌情决定在随访期间进行首次（针对“延迟策略”组患者）或后续（针对两组患者）依托泊苷注射。

   其他治疗包括：

   • 若噬血细胞性淋巴组织细胞增生症体征持续，至少在前次给药7天后进行额外依托泊苷注射（如适用）。
   • 根据当前建议并在适当情况下咨询专家后，治疗与HLH相关的病症。
   • 若临床恶化且基于相关病症，在咨询专家（血液科医生、内科医生或免疫学家，取决于中心）后，可根据当前建议和患者医疗团队的酌情决定，考虑使用其他免疫抑制治疗。
4. 实际操作 招募将在研究性重症监护室进行。 对所有因疑似继发性HLH入住重症监护室的患者进行纳入和排除标准的验证。 符合所有纳入标准且无排除标准的患者将被邀请参与研究。 患者信息和同意将由重症监护医生处理。

纳入和随机化将通过所有研究调查员可访问的计算机服务器进行。 这将是一个1:1随机分组，分为两组，基于SOFA评分（<9或≥9）、先前皮质类固醇治疗的使用以及中心进行分层。

两组分别为：

• “早期策略”组
• “延迟策略”组

数据将作为HLH管理常规护理的一部分收集（临床和生物学特征、HLH发病和诊断日期、基础免疫抑制、HLH相关病理、HScore和Henter标准、免疫调节治疗[日期、持续时间]、器官支持每日评估、感染或出血事件发生），由调查员记录在电子病例报告表中。 数据收集将持续至随机化后14天。 SOFA评分和改良SOFA评分（排除血液学成分）将由调查员从第1天至第5天每12小时计算并记录一次，随后从第6天至第14天每日计算并记录。不良事件将从纳入至第14天报告。生存状态将在第14天和第60天收集，最长随访时间为60天。 将为每个团队提供HLH相关病理的系统性最小评估建议。

方案还包括在Avicenne医院PRB建立生物样本库（血清库和DNA库）。