Comparación de dos estrategias de iniciación de etopósido para la linfohistiocitosis hemofagocítica grave (TIC-TAC-SAM)
Comparación de dos estrategias de inicio de etopósido para la linfohistiocitosis hemofagocítica grave en cuidados intensivos: un ensayo aleatorizado
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un trastorno inmunomediado caracterizado por la hiperactivación del sistema inmunológico, lo que lleva a una tormenta de citoquinas responsable de fallos orgánicos. En consecuencia, los pacientes con HLH a menudo requieren manejo en cuidados intensivos, donde su pronóstico a corto plazo está comprometido (mortalidad a 1 mes: 30 a 40%).
El manejo terapéutico es urgente y consiste en tratar las patologías asociadas y emplear terapia inmunomoduladora. Actualmente, no existen recomendaciones claras y consistentes para guiar el tratamiento inmunomodulador en HLH debido a la falta de estudios de alto nivel de evidencia. Los expertos recomiendan terapia con corticosteroides para formas leves, mientras que se propone etopósido para casos graves, especialmente aquellos con fallos orgánicos. Sin embargo, en la práctica clínica, su uso en pacientes con fallo multiorgánico no es sistemático debido a preocupaciones sobre posibles efectos secundarios graves y la incertidumbre respecto a la contribución de la sepsis grave a la presentación clínica y biológica. En consecuencia, el inicio del etopósido a veces se retrasa.
Nuestra hipótesis es que el tratamiento temprano de la HLH grave asociada con fallo orgánico mediante etopósido podría reducir los fallos orgánicos asociados con este síndrome. Por lo tanto, nuestro objetivo es comparar dos estrategias para iniciar etopósido en HLH grave en cuidados intensivos: una estrategia temprana donde se prescribe etopósido al inicio del fallo orgánico relacionado con HLH, y una estrategia retrasada donde se prescribe etopósido solo si hay una progresión desfavorable (o falta de mejoría) después de tratar las patologías asociadas, junto con terapia con corticosteroides.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivos
Objetivo Primario: Comparar el efecto en la evolución de los fallos orgánicos de dos estrategias de inicio de etopósido en la HLH grave en cuidados intensivos:
- Una estrategia temprana donde el etopósido se inicia dentro de las 12 horas posteriores a la inclusión.
- Una estrategia retrasada donde este tratamiento se inicia solo en caso de evolución desfavorable (o falta de mejoría) después de 48 horas.
La ocurrencia de un evento definido como el inicio o empeoramiento de fallos orgánicos, evaluado utilizando la puntuación SOFA modificada (Sequential Organ Failure Assessment) (excluyendo el componente hematológico, de 0 a 20 puntos), calculada cada 12 horas desde el Día 1 al Día 5 (Día 0 = inclusión), y luego cada 24 horas desde el Día 6 al Día 14. Un evento se definirá como un aumento de al menos 1 punto para al menos dos sistemas orgánicos en comparación con el Día 0. En el brazo retrasado, el uso de tratamiento de rescate con etopósido o en caso de agravación secundaria durante el seguimiento también se considerará un evento.
Objetivos secundarios:
Evaluar el efecto de estas 2 estrategias en:
- Supervivencia
- Duración de la ventilación mecánica
- Duración de la terapia con catecolaminas
- Necesidad de terapia de reemplazo renal
- Duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos
- Duración de la estancia hospitalaria
- Proporción de pacientes que reciben tratamiento con etopósido
- Dosis acumulada de etopósido
- Tiempo hasta el inicio del tratamiento con etopósido
- Número de pacientes que reciben otro tratamiento inmunosupresor
- Normalización de las anomalías biológicas relacionadas con la HLH
- Evolución de la puntuación HScore (puntuación de probabilidad para HLH)
- Posibles efectos secundarios atribuibles al etopósido, como infecciones asociadas a la atención sanitaria, incidencia de neutropenia y eventos hemorrágicos.
- Evolución de la puntuación SOFA y la puntuación SOFA modificada
- Identificar factores de riesgo de mortalidad en la HLH grave en cuidados intensivos.
- Identificar y describir comorbilidades asociadas con la HLH grave en cuidados intensivos, y su impacto pronóstico.
Tratamiento en investigación
El etopósido se utiliza a una dosis de 100 mg/m², administrado mediante infusión intravenosa lenta durante 30 a 60 minutos en el Día 0 o Día 2 dependiendo del brazo (estrategia temprana o estrategia retrasada).
Los pacientes en el brazo de "estrategia temprana" recibirán tratamiento con etopósido dentro de las 12 horas posteriores a la inclusión.
En el brazo de "estrategia retrasada", los pacientes serán reevaluados 48 horas después de la inclusión. Si hay persistencia o deterioro de los fallos orgánicos (puntuación SOFA modificada similar o superior), los pacientes recibirán tratamiento con etopósido dentro de las 12 horas posteriores a esta reevaluación en ausencia de contraindicaciones formales. En casos de deterioro clínico rápido con pronóstico de amenaza vital a corto plazo (definido como un aumento de 6 o más puntos en la puntuación SOFA modificada), los pacientes pueden recibir tratamiento de rescate (antes de 48 horas) con etopósido a discreción del equipo médico que atiende al paciente; en tales casos, no se administrará la infusión del Día 2. Esta práctica será excepcional y documentada, previa consulta con la línea de atención si es posible.
En el improbable caso de deterioro clínico posterior desde el Día 2 al Día 14, se puede considerar la infusión de etopósido para pacientes que no recibieron etopósido previamente en el grupo de "estrategia retrasada". Esta situación también será documentada.
Los pacientes en ambos brazos recibirán rutinariamente terapia con corticosteroides sistémicos con dexametasona 10 mg/m² en una inyección diaria durante la duración del estudio, a menos que esté contraindicado (fármaco en investigación adyuvante).
Tratamiento estándar
En caso de persistencia de signos de HLH, se puede realizar una primera (para pacientes en el brazo de "estrategia retrasada") o posterior (para pacientes en ambos brazos) inyección de etopósido durante el seguimiento a discreción del equipo de atención del paciente.
Otros tratamientos serán:
- Inyecciones adicionales de etopósido si persisten signos de linfohistiocitosis hemofagocítica, al menos 7 días después de la administración previa, si corresponde.
- Tratamiento de las condiciones asociadas con HLH según las recomendaciones actuales y después de consulta con expertos cuando sea apropiado.
- En caso de deterioro clínico y basándose en condiciones asociadas, después de consulta con expertos (hematólogo, internista o inmunólogo dependiendo del centro), se puede considerar la administración de otros tratamientos inmunosupresores, según las recomendaciones actuales y a discreción del equipo médico del paciente.
- Procedimiento práctico El reclutamiento tendrá lugar en las UCIs de investigación. Los criterios de inclusión y exclusión se verificarán para todos los pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos con sospecha de HLH secundaria. Los pacientes que cumplan todos los criterios de inclusión y no tengan criterios de exclusión serán invitados a participar en el estudio. La información del paciente y el consentimiento serán manejados por el intensivista.
La inclusión y aleatorización se realizarán a través de un servidor informático accesible para todos los investigadores del estudio. Esta será una aleatorización 1:1 en dos grupos, con estratificación basada en la puntuación SOFA (<9 o ≥9), administración previa de terapia con corticosteroides y los centros.
Los 2 grupos serán:
- El grupo de "estrategia temprana"
- El grupo de "estrategia retrasada"
Los datos se recopilarán como parte de la atención de rutina para el manejo de HLH (características clínicas y biológicas, fechas de inicio y diagnóstico de HLH, inmunosupresión subyacente, patologías asociadas a HLH, criterios HScore y Henter, tratamientos inmunomoduladores [fecha, duración], evaluación diaria del soporte orgánico, ocurrencia de eventos infecciosos o hemorrágicos) por el investigador, y registrados en un e-CRF. La recopilación de datos continuará hasta 14 días después de la aleatorización. La puntuación SOFA y la puntuación SOFA modificada (excluyendo el componente hematológico) serán calculadas y registradas por el investigador cada 12 horas desde el Día 1 al Día 5, luego diariamente desde el Día 6 al Día 14. Los eventos adversos se reportarán desde la inclusión hasta el Día 14. El estado vital se recopilará en el Día 14 y Día 60, con una duración máxima de seguimiento de 60 días. Se propondrá a cada equipo una evaluación mínima sistemática para patologías asociadas a HLH.
El protocolo también incluye el establecimiento de un biobanco (seroteca y DNAteca) en el PRB del Hospital Avicenne.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Julien SCHMIDT, MD
- Número de teléfono: +33 (0)1.48.95.52.41
- Correo electrónico: julien.schmidt@aphp.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Stéphane Gaudry, MD, PhD
- Número de teléfono: +33(0)1.48.95.22.81
- Correo electrónico: stephane.gaudry@aphp.fr
Ubicaciones de estudio
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-
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Bobigny, Francia, 93000
- Intensive Care Unit - Avicenne Hospital, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
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Contacto:
- Julien SCHMIDT, MD
- Número de teléfono: +33 (0)1.48.95.52.41
- Correo electrónico: julien.schmidt@aphp.fr
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Contacto:
- Stéphane Gaudry, MD, PhD
- Número de teléfono: +33 (0)1.48.95.22.81
- Correo electrónico: stephane.gaudry@aphp.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Paciente adulto
Diagnóstico confirmado de HLH:
- Puntuación H ≥ 169
- Diagnóstico de HLH establecido por el equipo multidisciplinar que atiende al paciente (Se dispondrá de una línea directa 24/7 en caso de incertidumbre diagnóstica: será el teléfono directo del intensivista de guardia en el Hospital Avicenne, que podrá contactar con el investigador coordinador si es necesario)
- Primer episodio de HLH
- Ingreso en unidad de cuidados intensivos
Presencia de una o más insuficiencias orgánicas:
- Circulatoria: PAM < 65 mmHg con lactato > 2 mmol/L, o tratamiento con catecolaminas
- Respiratoria: oxigenoterapia > 6 L/min o necesidad de ventilación no invasiva, oxigenoterapia con cánula nasal de alto flujo, o ventilación mecánica invasiva
- Renal: estadio 2 o superior según criterios KDIGO, definido por un aumento de creatinina ≥ 2 veces el valor basal, o diuresis < 0,5 mL/kg/h durante ≥ 12 horas, o inicio de terapia de reemplazo renal
- Neurológica: GCS ≤ 13
Criterios de exclusión:
- Paciente moribundo con shock distributivo refractario: fallo multiorgánico que requiera noradrenalina > 2,5 µg/kg/min y riesgo inminente de muerte.
- Imposibilidad de administrar etopósido en 12 horas.
- Paciente tratado con etopósido antes del ingreso en cuidados intensivos.
- Hipersensibilidad al etopósido o a cualquiera de sus excipientes.
- Hipersensibilidad o contraindicación a la dexametasona o a cualquiera de sus excipientes, según se describe en el prospecto de la especialidad de dexametasona utilizada en el ensayo y en el protocolo.
- Paciente con antecedentes de terapia con células CAR-T.
- Paciente que desarrolla HLH en los 15 días posteriores a quimioterapia por cáncer o neoplasia hematológica.
- Paciente no cubierto por la seguridad social.
- Paciente bajo tutela, curatela o guarda legal.
- Paciente menor de edad.
- Mujeres embarazadas (βhCG positiva), mujeres en las que no se ha descartado el embarazo (βhCG no realizada en mujeres en edad fértil) o mujeres lactantes.
- Vacunación reciente con vacuna atenuada viva.
- Participación en otro estudio de investigación intervencionista.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Estrategia temprana
El tratamiento con etopósido se administrará dentro de las 12 horas posteriores a la inclusión.
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brazo de estrategia temprana: los pacientes recibirán tratamiento con etopósido dentro de las 12 horas posteriores a la inclusión.
Otros nombres:
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Comparador activo: Estrategia diferida
La necesidad de tratamiento con etopósido se reevaluará después de 48 horas de manejo.
Si el fallo orgánico empeora o no mejora (aumento de SOFA modificado ≥1 punto o estable), se administrará etopósido dentro de las 12 horas posteriores a la reevaluación.
En casos de deterioro clínico rápido con pronóstico vital amenazado a corto plazo (definido como un aumento de 6 o más puntos en la puntuación SOFA modificada), los pacientes pueden recibir tratamiento de rescate (antes de las 48 horas) con etopósido a discreción del equipo médico que maneja al paciente; en tales casos, no se administrará la infusión del Día 2.
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brazo de estrategia diferida: los pacientes serán reevaluados 48 horas después de la inclusión.
Si hay persistencia o deterioro de los fallos orgánicos (puntuación SOFA modificada similar o superior), los pacientes recibirán tratamiento con etopósido en las 12 horas siguientes a esta reevaluación en ausencia de contraindicaciones formales.
En casos de deterioro clínico rápido con pronóstico vital amenazado a corto plazo (definido como un aumento de 6 o más puntos en la puntuación SOFA modificada), los pacientes podrán recibir tratamiento de rescate (antes de las 48 horas) con etopósido a discreción del equipo médico que atiende al paciente; en tales casos, no se administrará la infusión del Día 2.
Esta práctica será excepcional y quedará documentada, previa consulta con la línea directa si es posible.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Aumento de al menos 1 punto en la puntuación SOFA modificada (excluyendo el componente hematológico) en al menos dos sistemas orgánicos en comparación con el día 0. En el brazo diferido, el uso de tratamiento de rescate con etopósido o en caso de agravamiento secundario durante el seguimiento
Periodo de tiempo: cada 12 horas desde el Día 1 hasta el Día 5 (Día 0 = inclusión), y luego cada 24 horas desde el Día 6 hasta el Día 14
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La ocurrencia de un evento definido como el inicio o empeoramiento de fallos orgánicos, evaluado utilizando la puntuación modificada de Evaluación Secuencial de Fallo Orgánico (SOFA) (excluyendo el componente hematológico, de 0 a 20 puntos), calculada cada 12 horas desde el Día 1 hasta el Día 5 (Día 0 = inclusión), y luego cada 24 horas desde el Día 6 hasta el Día 14.
Un evento se definirá como un aumento de al menos 1 punto para al menos dos sistemas orgánicos en comparación con el Día 0. En el brazo retrasado, el uso de tratamiento de rescate con etopósido o en caso de agravamiento secundario durante el seguimiento también se considerará un evento.
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cada 12 horas desde el Día 1 hasta el Día 5 (Día 0 = inclusión), y luego cada 24 horas desde el Día 6 hasta el Día 14
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Duración de la estancia hospitalaria
Periodo de tiempo: 60 días
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Duración de la estancia hospitalaria
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60 días
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Supervivencia
Periodo de tiempo: 60 días
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Tiempo hasta el fallecimiento tras la inclusión (con una duración máxima de seguimiento de 60 días)
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60 días
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Duración de la ventilación mecánica
Periodo de tiempo: 14 días después de la inclusión
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Número de días sin ventilador entre la inclusión y el día 14.
El alta viva de la unidad de cuidados intensivos se considerará equivalente a no tener ventilación mecánica (evento) a partir de la fecha del alta.
A los pacientes que fallecieron antes del día 14 se les asignará un valor de 0 días, lo que corresponde a ningún día vivo sin ventilación.
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14 días después de la inclusión
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Duración de la terapia con catecolaminas
Periodo de tiempo: 14 días después de la inclusión
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Número de días sin catecolaminas entre la inclusión y el Día 14.
Un alta viva de la unidad de cuidados intensivos se considerará equivalente a una ausencia de catecolaminas (evento) a partir de la fecha del alta.
A los pacientes que fallecieron antes del D14 se les asignará un valor de 0 días, correspondiente a una ausencia de días vivos sin catecolaminas.
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14 días después de la inclusión
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Necesidad de terapia de reemplazo renal.
Periodo de tiempo: 14 días después de la inclusión
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Proporción de pacientes que reciben al menos una sesión de terapia de reemplazo renal entre la inclusión y el Día 14. El alta de cuidados intensivos sin purificación extrarenal previa se considerará un no evento.
La muerte sin purificación extrarenal previa se considerará un no evento.
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14 días después de la inclusión
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Duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos
Periodo de tiempo: 60 días
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Duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos
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60 días
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Proporción de pacientes que reciben tratamiento con etopósido
Periodo de tiempo: 60 días
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Proporción de pacientes que reciben una dosis de etopósido
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60 días
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Dosis acumulada de etopósido
Periodo de tiempo: 14 días después de la inclusión
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Dosis acumulada de etopósido durante los primeros 14 días, en la población total del estudio y entre aquellos que recibieron al menos una dosis del tratamiento
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14 días después de la inclusión
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Tiempo hasta el inicio del tratamiento con etopósido
Periodo de tiempo: 60 días
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Número de días entre la inclusión y el inicio del tratamiento con etopósido en pacientes que recibieron etopósido.
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60 días
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Número de pacientes que reciben otro tratamiento inmunosupresor
Periodo de tiempo: 60 días
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Número de pacientes que recibieron otro tratamiento inmunosupresor durante la estancia en la unidad de cuidados intensivos hasta el día 14. El tratamiento recibido fuera de la unidad de cuidados intensivos no se tendrá en cuenta.
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60 días
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Normalización de las anomalías biológicas relacionadas con la HLH
Periodo de tiempo: 14 días después de la inclusión
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Tiempo desde la inclusión hasta la normalización del fibrinógeno (> 2 g/L), la disminución de la ferritina (< 2000 µg/L) y la disminución de los triglicéridos (< 1.5 mg/dL) durante la estancia en la unidad de cuidados intensivos hasta el día 14.
Estos análisis de sangre se realizarán diariamente como parte de la atención de rutina durante el período de cuidados intensivos.
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14 días después de la inclusión
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Evolución del HScore (puntuación de probabilidad para HLH)
Periodo de tiempo: 2, 7 y 14 días después de la inclusión
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Puntuación H en los días 2, 7 y 14.
En caso de datos faltantes (especialmente para hemofagocitosis), se utilizarán los datos más recientes disponibles
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2, 7 y 14 días después de la inclusión
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Posibles efectos secundarios atribuibles al etopósido, tales como infecciones asociadas a la atención sanitaria, incidencia de neutropenia y episodios de sangrado
Periodo de tiempo: 60 días
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Proporción de pacientes con al menos una infección asociada a la atención sanitaria, neutropenia adquirida después de la inclusión y su duración, si corresponde (definida por PNN <500/mm³), un evento hemorrágico después de la inclusión que requiera transfusión y/o cirugía.
Los pacientes con neutropenia al ingreso serán excluidos del análisis de neutropenia.
Los hemogramas completos, los eventos hemorrágicos y las transfusiones serán monitorizados diariamente.
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60 días
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Evolución de la puntuación SOFA y la puntuación SOFA modificada.
Periodo de tiempo: 14 días después de la inclusión
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Delta SOFA en los días 2 y 5, puntuación máxima de SOFA, incluyendo tanto SOFA como SOFA modificado.
La puntuación SOFA se calculará diariamente, de acuerdo con el protocolo para el criterio de valoración principal. Se utilizará la puntuación máxima de SOFA durante los primeros 14 días. |
14 días después de la inclusión
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Julien SCHMIDT, MD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica
- Inflamación
- Enfermedades linfáticas
- Choque
- Histiocitosis De Células No Langerhans
- Histiocitosis
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Síndrome de liberación de citoquinas
- Linfohistiocitosis Hemofagocítica
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos
- Hidrocarburos, cíclico
- Carbohidratos
- Podoflotoxina
- Tetrahidronaftalenos
- Naftalenos
- Hidrocarburos aromáticos policíclicos
- Hidrocarburos, aromáticos
- Compuestos policíclicos
- Glucósidos
- Glucósidos
- Etopósido
Otros números de identificación del estudio
- APHP230874
- 2024-511807-41-01 (Ctis)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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