Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Сравнение двух стратегий инициирования этопозида при тяжелом гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе (TIC-TAC-SAM)

20 апреля 2026 г. обновлено: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Сравнение двух стратегий инициирования этопозида при тяжёлом гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе в условиях интенсивной терапии: рандомизированное исследование

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — это иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся гиперактивацией иммунной системы, что приводит к цитокиновому шторму, ответственному за полиорганную недостаточность. Следовательно, пациенты с ГЛГ часто требуют интенсивной терапии, при которой их краткосрочный прогноз ухудшается (смертность в течение 1 месяца: от 30 до 40%).

Лечебная тактика является неотложной и включает лечение сопутствующих патологий и применение иммуномодулирующей терапии. В настоящее время из-за отсутствия исследований с высоким уровнем доказательности нет четких и последовательных рекомендаций по проведению иммуномодулирующего лечения при ГЛГ. Эксперты рекомендуют терапию кортикостероидами при легких формах, тогда как этопозид предлагается для тяжелых случаев, особенно при наличии полиорганной недостаточности. Однако в клинической практике его применение у пациентов с полиорганной недостаточностью не является систематическим из-за опасений по поводу потенциальных тяжелых побочных эффектов и неопределенности относительно вклада тяжелого сепсиса в клиническую и биологическую картину. Следовательно, начало применения этопозида иногда откладывается.

Наша гипотеза заключается в том, что раннее лечение тяжелого ГЛГ, ассоциированного с полиорганной недостаточностью, с использованием этопозида может уменьшить полиорганную недостаточность, связанную с этим синдромом. Поэтому мы стремимся сравнить две стратегии начала применения этопозида при тяжелом ГЛГ в условиях интенсивной терапии: раннюю стратегию, при которой этопозид назначается при появлении полиорганной недостаточности, связанной с ГЛГ, и отсроченную стратегию, при которой этопозид назначается только при неблагоприятном течении (или отсутствии улучшения) после лечения сопутствующих патологий, в сочетании с терапией кортикостероидами.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

  1. Цели

    Основная цель: сравнить влияние двух стратегий инициации этопозида на эволюцию органной недостаточности при тяжелом ГЛГ в условиях реанимации:

    • Ранняя стратегия, при которой этопозид вводится в течение 12 часов после включения.
    • Отсроченная стратегия, при которой это лечение инициируется только в случае неблагоприятной эволюции (или отсутствия улучшения) через 48 часов.

    Возникновение события определяется как начало или ухудшение органной недостаточности, оцениваемое с использованием модифицированной шкалы SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) (исключая гематологический компонент, от 0 до 20 баллов), рассчитываемой каждые 12 часов с 1-го по 5-й день (день 0 = включение), а затем каждые 24 часа с 6-го по 14-й день. Событием будет считаться увеличение как минимум на 1 балл как минимум для двух систем органов по сравнению с днем 0. В группе отсроченной стратегии использование спасательного лечения этопозидом или в случае вторичного ухудшения в ходе наблюдения также будет считаться событием.

    Вторичные цели:

    • Оценить влияние этих двух стратегий на:

      1. Выживаемость
      2. Продолжительность искусственной вентиляции легких
      3. Продолжительность терапии катехоламинами
      4. Необходимость в заместительной почечной терапии
      5. Длительность пребывания в отделении реанимации
      6. Длительность госпитализации
      7. Долю пациентов, получающих лечение этопозидом
      8. Кумулятивную дозу этопозида
      9. Время до начала лечения этопозидом
      10. Количество пациентов, получающих другое иммуносупрессивное лечение
      11. Нормализацию биологических аномалий, связанных с ГЛГ
      12. Эволюцию HScore (шкалы вероятности ГЛГ)
      13. Возможные побочные эффекты, связанные с этопозидом, такие как внутрибольничные инфекции, частота нейтропении и кровотечений.
      14. Эволюцию шкалы SOFA и модифицированной шкалы SOFA
    • Выявить факторы риска смертности при тяжелом ГЛГ в условиях реанимации.
    • Выявить и описать сопутствующие заболевания, ассоциированные с тяжелым ГЛГ в условиях реанимации, и их прогностическое влияние.

  2. Исследуемое лечение

    Этопозид применяется в дозе 100 мг/м², вводится путем медленной внутривенной инфузии в течение 30–60 минут на день 0 или день 2 в зависимости от группы (ранняя стратегия или отсроченная стратегия).

    Пациенты в группе "ранней стратегии" получат лечение этопозидом в течение 12 часов после включения.

    В группе "отсроченной стратегии" пациенты будут переоценены через 48 часов после включения. При сохранении или ухудшении органной недостаточности (сходный или более высокий модифицированный балл SOFA) пациенты получат лечение этопозидом в течение 12 часов после этой переоценки при отсутствии формальных противопоказаний. В случаях быстрого ухудшения клинического состояния с угрожающим жизни прогнозом в краткосрочной перспективе (определяется как увеличение на 6 или более баллов по модифицированной шкале SOFA) пациенты могут получить спасательное лечение (до 48 часов) этопозидом по усмотрению медицинской команды, ведущей пациента; в таких случаях инфузия на день 2 не будет проводиться. Эта практика будет исключительной и документированной, после консультации с горячей линией, если это возможно.

    В маловероятном случае последующего клинического ухудшения с дня 2 по день 14, инфузия этопозида может быть рассмотрена для пациентов, которые ранее не получали этопозид в группе "отсроченной стратегии". Эта ситуация также будет документирована.

    Пациенты в обеих группах будут рутинно получать системную кортикостероидную терапию дексаметазоном 10 мг/м² в ежедневной инъекции на протяжении исследования, если нет противопоказаний (вспомогательное исследуемое лекарство).

  3. Стандартное лечение

    В случае сохранения признаков ГЛГ, первая (для пациентов в группе "отсроченной стратегии") или последующие (для пациентов в обеих группах) инъекции этопозида могут быть выполнены в ходе наблюдения по усмотрению команды, ухаживающей за пациентом.

    Другими видами лечения будут:

    • Дополнительные инъекции этопозида, если признаки гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза сохраняются, как минимум через 7 дней после предыдущего введения, если применимо.
    • Лечение состояний, ассоциированных с ГЛГ, в соответствии с текущими рекомендациями и после консультации с экспертом, где это уместно.
    • В случае клинического ухудшения и на основе сопутствующих состояний, после консультации с экспертами (гематолог, терапевт или иммунолог в зависимости от центра), может быть рассмотрено введение других иммуносупрессивных препаратов, согласно текущим рекомендациям и по усмотрению медицинской команды пациента.
  4. Практическая процедура Набор будет проводиться в исследуемых отделениях реанимации. Критерии включения и исключения будут проверяться для всех пациентов, поступивших в отделение реанимации с подозрением на вторичный ГЛГ. Пациенты, соответствующие всем критериям включения и не имеющие критериев исключения, будут приглашены к участию в исследовании. Информирование пациента и получение согласия будет осуществляться реаниматологом.

Включение и рандомизация будут проводиться через компьютерный сервер, доступный всем исследователям исследования. Это будет рандомизация 1:1 в две группы, со стратификацией на основе балла SOFA (<9 или ≥9), предшествующего введения кортикостероидной терапии и центров.

2 группы будут:

  • Группа "ранней стратегии"
  • Группа "отсроченной стратегии"

Данные будут собираться в рамках рутинного ведения ГЛГ (клинические и биологические характеристики, даты начала и диагноза ГЛГ, исходная иммуносупрессия, патологии, ассоциированные с ГЛГ, HScore и критерии Henter, иммуномодулирующие лечения [дата, продолжительность], ежедневная оценка поддержки органов, возникновение инфекционных или геморрагических событий) исследователем и записываться в e-CRF. Сбор данных будет продолжаться до 14 дней после рандомизации. Балл SOFA и модифицированный балл SOFA (исключая гематологический компонент) будут рассчитываться и записываться исследователем каждые 12 часов с 1-го по 5-й день, затем ежедневно с 6-го по 14-й день. Нежелательные явления будут регистрироваться с включения до 14-го дня. Статус жизнеспособности будет собираться на 14-й и 60-й день, с максимальной продолжительностью наблюдения 60 дней. Каждой команде будет предложено систематическое минимальное обследование для патологий, ассоциированных с ГЛГ.

Протокол также включает создание биобанка (серотека и ДНКтека) в PRB больницы Авиценны.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

176

Фаза

  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Julien SCHMIDT, MD
  • Номер телефона: +33 (0)1.48.95.52.41
  • Электронная почта: julien.schmidt@aphp.fr

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Stéphane Gaudry, MD, PhD
  • Номер телефона: +33(0)1.48.95.22.81
  • Электронная почта: stephane.gaudry@aphp.fr

Места учебы

  • Франция
      • Bobigny, Франция, 93000
        • Intensive Care Unit - Avicenne Hospital, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
        • Контакт:
          • Julien SCHMIDT, MD
          • Номер телефона: +33 (0)1.48.95.52.41
          • Электронная почта: julien.schmidt@aphp.fr
        • Контакт:
          • Stéphane Gaudry, MD, PhD
          • Номер телефона: +33 (0)1.48.95.22.81
          • Электронная почта: stephane.gaudry@aphp.fr

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Взрослый пациент

  • Подтвержденный диагноз ГЛГ:

    • Hscore ≥ 169
    • Диагноз ГЛГ установлен многопрофильной командой, ухаживающей за пациентом (круглосуточная горячая линия будет доступна в случае диагностической неопределенности: это будет прямая связь с дежурным реаниматологом в больнице Авиценны, который может связаться с координационным исследователем при необходимости)
  • Первый эпизод ГЛГ
  • Госпитализация в отделение интенсивной терапии

  • Наличие одной или нескольких органных недостаточностей:

    • Кровообращение: среднее АД < 65 мм рт. ст. с лактатом > 2 ммоль/л или лечение катехоламинами
    • Дыхание: кислородотерапия > 6 л/мин или потребность в неинвазивной вентиляции, высокопоточной назальной кислородотерапии или инвазивной искусственной вентиляции легких
    • Почки: стадия 2 или выше по критериям KDIGO, определяемая увеличением креатинина ≥ 2 раза от исходного уровня, или диурез < 0,5 мл/кг/ч в течение ≥ 12 часов, или начало заместительной почечной терапии
    • Неврология: ШКГ ≤ 13

Критерии исключения:

  • Агонирующий пациент с рефрактерным дистрибутивным шоком: полиорганная недостаточность, требующая норадреналина > 2,5 мкг/кг/мин и непосредственный риск смерти.
  • Невозможность введения этопозида в течение 12 часов.
  • Пациент, получавший этопозид до госпитализации в отделение интенсивной терапии.
  • Гиперчувствительность к этопозиду или любому из его вспомогательных веществ.
  • Гиперчувствительность или противопоказания к дексаметазону или любому из его вспомогательных веществ, как описано в инструкции по применению дексаметазона, используемого в исследовании, и в протоколе.
  • Пациент с анамнезом терапии CAR-T-клетками.
  • Пациент, у которого ГЛГ развилась в течение 15 дней после химиотерапии по поводу рака или гематологического злокачественного новообразования.
  • Пациент, не охваченный социальным страхованием.
  • Пациент под опекой, попечительством или кураторством.
  • Несовершеннолетний пациент.
  • Беременные женщины (положительный β-ХГЧ), женщины, у которых беременность не исключена (β-ХГЧ не проводился у женщин детородного возраста), или кормящие женщины.
  • Недавняя вакцинация живой аттенуированной вакциной.
  • Участие в другом интервенционном исследовании.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Ранняя стратегия
Лечение этопозидом будет проводиться в течение 12 часов после включения.
Лекарство: Этопозид (Ранняя стратегия)
ранняя стратегическая группа: пациенты получат лечение этопозидом в течение 12 часов после включения в исследование.
Другие имена:
  • Этопозид применяется в дозе 100 мг/м², вводится путем медленной внутривенной инфузии в течение 30–60 минут на День 0 или День 2 в зависимости от группы исследования.
Активный компаратор: Отложенная стратегия
Необходимость в лечении этопозидом будет пересмотрена через 48 часов после начала терапии. Если органная недостаточность ухудшается или не улучшается (увеличение модифицированного SOFA на ≥1 балл или стабильное состояние), этопозид будет введен в течение 12 часов после повторной оценки. В случаях быстрого ухудшения клинического состояния с краткосрочным угрожающим жизни прогнозом (определяемым как увеличение на 6 или более баллов по модифицированной шкале SOFA), пациенты могут получить спасательное лечение (до 48 часов) этопозидом по усмотрению медицинской команды, ведущей пациента; в таких случаях инфузия на 2-й день не будет проводиться.
Лекарство: Этопозид (Стратегия с отсрочкой)
отсроченная стратегия: пациенты будут повторно оценены через 48 часов после включения в исследование. Если сохраняются или ухудшаются органные дисфункции (аналогичный или более высокий модифицированный балл SOFA), пациенты получат лечение этопозидом в течение 12 часов после этой повторной оценки при отсутствии формальных противопоказаний. В случаях быстрого ухудшения клинического состояния с угрожающим в краткосрочной перспективе прогнозом (определяемым как увеличение на 6 или более баллов по модифицированной шкале SOFA), пациенты могут получить спасительное лечение (до 48 часов) этопозидом по усмотрению медицинской команды, ведущей пациента; в таких случаях инфузия на 2-й день проводиться не будет. Эта практика будет исключительной и документированной, после консультации с горячей линией, если это возможно.
Другие имена:
  • Этопозид применяется в дозе 100 мг/м², вводится путем медленной внутривенной инфузии в течение 30–60 минут на День 0 или День 2 в зависимости от группы исследования.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Увеличение как минимум на 1 балл по модифицированной шкале SOFA (за исключением гематологического компонента) как минимум в двух системах органов по сравнению с 0-м днем. В отложенной группе, применение спасательной терапии этопозидом или в случае вторичного ухудшения состояния в ходе наблюдения
Временное ограничение: каждые 12 часов с 1-го по 5-й день (День 0 = включение), а затем каждые 24 часа с 6-го по 14-й день
Возникновение события, определяемого как начало или ухудшение органной недостаточности, оцениваемое с использованием модифицированной шкалы оценки последовательной органной недостаточности (SOFA) (за исключением гематологического компонента, от 0 до 20 баллов), рассчитываемой каждые 12 часов с 1-го по 5-й день (день 0 = включение), а затем каждые 24 часа с 6-го по 14-й день. Событие будет определено как увеличение по меньшей мере на 1 балл для как минимум двух систем органов по сравнению с днем 0. В группе отсроченного лечения использование резервного лечения этопозидом или в случае вторичного ухудшения в ходе наблюдения также будет считаться событием.
каждые 12 часов с 1-го по 5-й день (День 0 = включение), а затем каждые 24 часа с 6-го по 14-й день

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Продолжительность пребывания в больнице
Временное ограничение: 60 дней
Продолжительность пребывания в больнице
60 дней
Выживаемость
Временное ограничение: 60 дней
Время до смерти после включения в исследование (с максимальной продолжительностью наблюдения 60 дней)
60 дней
Продолжительность искусственной вентиляции легких
Временное ограничение: 14 дней после включения
Количество дней без искусственной вентиляции легких между включением в исследование и 14-м днем. Живая выписка из отделения интенсивной терапии будет считаться эквивалентной отсутствию искусственной вентиляции легких (событие) с даты выписки. Пациентам, умершим до 14-го дня, будет присвоено значение 0 дней, что соответствует отсутствию дней жизни без искусственной вентиляции легких.
14 дней после включения
Продолжительность терапии катехоламинами
Временное ограничение: 14 дней после включения
Количество дней без катехоламинов между включением в исследование и 14-м днем. Выписка живым из отделения интенсивной терапии будет считаться эквивалентной отсутствию катехоламинов (событие) с даты выписки. Пациентам, умершим до 14-го дня, будет присвоено значение 0 дней, что соответствует отсутствию живых дней без катехоламинов.
14 дней после включения
Необходимость в заместительной почечной терапии.
Временное ограничение: 14 дней после включения
Доля пациентов, получивших как минимум один сеанс заместительной почечной терапии в период между включением в исследование и 14-м днем. Выписка из отделения интенсивной терапии без предшествующей экстраренальной очистки будет считаться отсутствием события. Смерть без предшествующей экстраренальной очистки будет считаться отсутствием события.
14 дней после включения
Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии
Временное ограничение: 60 дней
Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии
60 дней
Доля пациентов, получающих лечение этопозидом
Временное ограничение: 60 дней
Доля пациентов, получающих дозу этопозида
60 дней
Кумулятивная доза этопозида
Временное ограничение: 14 дней после включения
Кумулятивная доза этопозида в течение первых 14 дней в общей популяции исследования и среди пациентов, получивших по крайней мере одну дозу лечения
14 дней после включения
Время до начала лечения этопозидом
Временное ограничение: 60 дней
Количество дней между включением в исследование и началом лечения этопозидом у пациентов, получавших этопозид.
60 дней
Количество пациентов, получающих другое иммуносупрессивное лечение
Временное ограничение: 60 дней
Количество пациентов, получавших другое иммуносупрессивное лечение во время пребывания в отделении интенсивной терапии до 14-го дня. Лечение, полученное вне отделения интенсивной терапии, не будет учитываться.
60 дней
Нормализация связанных с ГЛГ биологических аномалий
Временное ограничение: 14 дней после включения
Время от включения в исследование до нормализации уровня фибриногена (> 2 г/л), снижения уровня ферритина (< 2000 мкг/л) и снижения уровня триглицеридов (< 1,5 мг/дл) в течение пребывания в отделении интенсивной терапии до 14-го дня. Эти анализы крови будут проводиться ежедневно в рамках рутинного ухода в период интенсивной терапии.
14 дней после включения
Эволюция HScore (оценочный показатель вероятности ГЛГ)
Временное ограничение: через 2, 7 и 14 дней после включения
HScore на 2-й, 7-й и 14-й день. В случае отсутствия данных (особенно по гемофагоцитозу) будут использованы последние доступные данные
через 2, 7 и 14 дней после включения
Потенциальные побочные эффекты, связанные с этопозидом, такие как инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, частота нейтропении и случаи кровотечения
Временное ограничение: 60 дней
Доля пациентов с по крайней мере одной внутрибольничной инфекцией, нейтропенией, приобретенной после включения в исследование, и ее продолжительностью, если применимо (определяется как PNN <500/мм³), кровотечением после включения в исследование, требующим переливания крови и/или хирургического вмешательства. Пациенты с нейтропенией при поступлении будут исключены из анализа нейтропении. Общий анализ крови, кровотечения и переливания будут контролироваться ежедневно.
60 дней
Эволюция шкалы SOFA и модифицированной шкалы SOFA.
Временное ограничение: 14 дней после включения
Дельта SOFA на 2-й и 5-й дни, максимальный балл SOFA, включая как SOFA, так и модифицированный SOFA.
Балл SOFA будет рассчитываться ежедневно в соответствии с протоколом для первичной конечной точки.
Максимальный балл SOFA в течение первых 14 дней будет использован.
14 дней после включения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Следователи

  • Главный следователь: Julien SCHMIDT, MD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 апреля 2026 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 декабря 2029 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 февраля 2030 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

23 марта 2026 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

23 марта 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

27 марта 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

23 апреля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

20 апреля 2026 г.

Последняя проверка

1 марта 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • APHP230874
  • 2024-511807-41-01 (Ктис)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться