SAR445877とFOLFOX6およびベバシズマブ併用によるマイクロサテライト安定型転移性大腸癌の第一選択治療としての第I相試験

適格基準

1. 研究および研究手順開始前に、インフォームドコンセントを理解し署名する能力と意思。
2. 予定された来院、治療計画、検査、およびその他の研究関連検査・手順に従う能力と意思。
3. 年齢 ≥18歳。
4. 転移性疾患を有する組織学的に記録されたCRC患者で、転移性疾患に対して事前治療を受けていないこと。アジュバントFOLFOXを受けた患者は、登録時点で治療から6ヶ月以上経過していること。
5. スクリーニング前のいずれかの時点で、免疫組織化学法、次世代シークエンシング、またはポリメラーゼ連鎖反応検査によりMSSと記録されたCRC。
6. RECIST v1.1に基づく測定可能な疾患。
7. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが0または1。

8. 研究治療開始28日以内に、以下に定義する適切な臓器・骨髄機能：

   • ヘモグロビン >9.0 g/dL
   • 絶対好中球数 ≥1500/mL
   • 血小板 ≥100,000/mL
   • 総ビリルビン ≤1.5 × 施設の正常上限（ULN）。ギルバート症候群が記録されている場合、総ビリルビン ≤3 × ULNは許容される。
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） ≤2.5 × 施設のULN。肝転移がある場合、トランスアミナーゼは最大3 × ULNまで許容される。
   • 推定糸球体濾過率 ≥50 mL/min/1.73 m²（腎臓病食事修正式）。
   • 治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：国際標準化比または活性化部分トロンボプラスチン時間 ≤1.5 × ULN。治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：安定した抗凝固レジメン。
9. 余命 ≥3ヶ月。

10. SAR445877およびFOLFOX/ベバシズマブの胎児への影響は不明である。このため、妊娠可能な女性（WOCBP）は、研究開始前、研究治療期間中、および研究治療完了後9ヶ月間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない。

    （MDアンダーソン癌センター（MDACC）の妊娠評価方針 施設方針 # CLN1114を参照）。WOCBPには、月経開始（早ければ8歳）から55歳までのすべての女性患者が含まれるが、以下の除外要因のいずれかが適用される患者を除く：

    • 閉経後（≥12ヶ月連続で月経なし）
    • 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往
    • 卵巣機能不全（卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールが閉経期範囲にあり、骨盤全体放射線療法を受けた）
    • 両側卵管結紮術またはその他の外科的不妊手術の既往
    • 承認された避妊法は以下の通り：ホルモン避妊（避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊器具、卵管結紮術または子宮摘出術、患者/パートナーの精管切除後、インプラントまたは注射可能な避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。研究治療期間および薬剤のウォッシュアウト期間中、性行為を行わないことは許容される慣行であるが、周期的禁欲、リズム法、および膣外射精法は許容される避妊法ではない。女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合、またはそのパートナーが本研究に参加している場合、直ちに主治医に通知しなければならない。
11. 男性患者は、研究治療期間全体および研究治療最終投与後6ヶ月間、適切な避妊法を使用することに同意しなければならない。
12. WOCBPは、研究治療初回投与3日前以内に陰性の血清妊娠検査を受けなければならない。

除外基準

1. 妊娠中または授乳中。
2. 進行中または最近（2年以内）の、全身性免疫抑制治療を必要とする/必要とした重大な自己免疫疾患の証拠があり、免疫関連有害事象のリスクを示唆する可能性があるもの。以下の状態の患者は適格：白斑、治癒した小児期喘息、ホルモン補充のみを必要とする残留甲状腺機能低下症、または全身治療を必要としない乾癬。
3. 他の試験薬を投与されている患者。
4. 研究治療開始28日前以内の生ウイルスワクチン接種。非生COVIDワクチンは研究中に許容されるが、最初の治療サイクル（サイクル1日1の3日前からサイクル2日3まで）の使用は避けることが推奨される。
5. 研究治療初回投与1週間前以内に、コルチコステロイド（プレドニゾン換算で>10 mg/日）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態。生理的補充量は、免疫抑制目的で投与されていない限り、プレドニゾン/日換算で>10 mgであっても許容される。自己免疫疾患の治療でない限り、吸入または局所ステロイドは許容される。短期間のステロイドコース（登録前1週間以内に最大2日間）または生理的補充を必要とする患者は、研究に登録する資格がある。
6. ヒト免疫不全ウイルス陽性検査または後天性免疫不全症候群の既知の既往、ただし最近のCD4数が500細胞/mm3を超える場合を除く。
7. 急性または慢性B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス感染。
8. 以前の固形臓器または同種造血幹細胞移植。
9. 活動性脳転移または髄膜転移。
10. 静脈内抗生物質を必要とする活動性感染症または入院を必要とするその他の制御不能な併存疾患。
11. 間質性肺疾患または重度の閉塞性肺疾患の既往。
12. 臨床的に有意な心血管/脳血管疾患。
13. 心エコーまたはマルチゲート法取得スキャンによる左室駆出率 <50%。
14. 重篤な、治癒しない創傷、潰瘍、または骨折。
15. 研究治療初回投与6ヶ月前以内の腹部瘻孔、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の既往。
16. 出血または凝固障害の証拠。
17. 制御不能な高血圧（>150/100 mmHg）。
18. 尿試験紙による蛋白尿 >2+。試験紙分析で>2+の蛋白尿を示す患者は、24時間尿採取を行い、<1.0 g蛋白/24時間であることを示さなければ適格となる。
19. モノクローナル抗体に対する既知の重度過敏反応、アナフィラキシーの既往または最近（6ヶ月以内）の既往。
20. 進行中または積極的治療を必要とする既知の追加悪性腫瘍。例外：皮膚基底細胞癌、根治的治療を受けた皮膚扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌。

21. 研究の要件への協力に支障をきたす既知の精神疾患または物質乱用障害。

    -