Studio di Fase 1 di SAR445877 in combinazione con FOLFOX6 e bevacizumab come trattamento di prima linea per il carcinoma del colon-retto metastatico stabile dei microsatelliti

Criteri di eleggibilità

1. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato prima dell'inizio dello studio e di qualsiasi procedura di studio.
2. Capaci e disponibili a rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e altri test e procedure correlati allo studio.
3. Età ≥18 anni.
4. Partecipanti con CRC documentato istologicamente con malattia metastatica che non hanno ricevuto precedenti trattamenti in ambito metastatico. Partecipanti che hanno ricevuto FOLFOX adiuvante devono essere a 6 mesi dal trattamento al momento dell'arruolamento.
5. CRC documentato come MSS mediante immunoistochimica, sequenziamento di nuova generazione o saggio di reazione a catena della polimerasi in qualsiasi momento prima dello screening.
6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
7. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.

8. Funzione d'organo e midollare adeguata come definito di seguito entro 28 giorni dall'inizio del trattamento di studio:

   • Emoglobina >9,0 g/dL
   • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1500/mL
   • Piastrine ≥100.000/mL
   • Bilirubina totale ≤1,5 × limite superiore normale (ULN) istituzionale. La sindrome di Gilbert documentata è consentita se la bilirubina totale è ≤3 × ULN.
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN istituzionale. Transaminasi fino a 3 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
   • Filtrazione glomerulare stimata ≥50 mL/min/1,73 m² (Formula di Modificazione della Dieta nella Malattia Renale)
   • Per i partecipanti che non ricevono anticoagulazione terapeutica: rapporto internazionale normalizzato o tempo di tromboplastina parziale attivato ≤1,5 × ULN. Per i partecipanti che ricevono anticoagulazione terapeutica: regime anticoagulante stabile.
9. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

10. Gli effetti di SAR445877 e FOLFOX/bevacizumab sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del periodo di trattamento dello studio e per 9 mesi dopo il completamento del trattamento di studio.

    (Fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza del MD Anderson Cancer Center [MDACC] Politica Istituzionale # CLN1114). WOCBP include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che il partecipante presenti un fattore esclusivo applicabile che può essere uno dei seguenti:

    • Postmenopausa (nessuna mestruazione in ≥12 mesi consecutivi)
    • Storia di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale
    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale e aver ricevuto radioterapia pelvica totale)
    • Storia di legatura delle tube bilaterale o altra procedura di sterilizzazione chirurgica
    • I metodi approvati di controllo delle nascite sono i seguenti: Contraccezione ormonale (es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino, legatura delle tube o isterectomia, paziente/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili, e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per la durata del periodo di trattamento dello studio e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.
11. I partecipanti maschi devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per tutta la durata del periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di studio.
12. Le WOCBP devono avere un test di gravidanza sierologico negativo entro 3 giorni prima della prima somministrazione del trattamento di studio.

Criteri di esclusione

1. Gravidanza o allattamento.
2. Evidenza in corso o recente (entro 2 anni) di malattia autoimmune significativa che richiede/richiedeva trattamento con trattamenti immunosoppressivi sistemici, che può suggerire un rischio per irAEs. I partecipanti con le seguenti condizioni sono eleggibili: vitiligine, asma infantile risolta, ipotiroidismo residuo che richiedeva solo terapia ormonale sostitutiva o psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
3. Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
4. Ricezione di un vaccino a virus vivo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di studio. I vaccini COVID non vivi saranno consentiti nello studio, ma si raccomanda di evitarne l'uso durante il primo ciclo di trattamento (da 3 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 fino al Ciclo 2 Giorno 3).
5. Partecipanti con una condizione che richiede trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg equivalenti di prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressivi entro 1 settimana prima della prima somministrazione del trattamento di studio. Sono consentite dosi di sostituzione fisiologica anche se sono >10 mg di prednisone/giorno o equivalente, purché non siano somministrate per intento immunosoppressivo. Steroidi inalatori o topici sono permessi, purché non siano per il trattamento di un disturbo autoimmune. I partecipanti che richiedono un breve ciclo di steroidi (fino a 2 giorni nella settimana prima dell'arruolamento) o sostituzione fisiologica sono eleggibili per essere arruolati nello studio.
6. Storia nota di test positivo per virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita nota, a meno che il conteggio CD4 più recente superi 500 cellule/mm3.
7. Infezione acuta o cronica da virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.
8. Trapianto precedente di organo solido o di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
9. Metastasi cerebrali o leptomeningee attive.
10. Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa o altra malattia intercorrente non controllata che richiede ospedalizzazione.
11. Storia di malattia polmonare interstiziale o malattia polmonare ostruttiva grave.
12. Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare clinicamente significativa.
13. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% misurata mediante ecocardiogramma o scan di acquisizione multigate.
14. Ferita, ulcera o frattura ossea seria, non guarita.
15. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima somministrazione del trattamento di studio.
16. Evidenza di sanguinamento o coagulopatia.
17. Ipertensione non controllata (>150/100 mmHg).
18. Striscia reattiva delle urine di proteinuria >2+. I partecipanti con proteinuria >2+ all'analisi della striscia reattiva dovranno sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare <1,0 g di proteine/24 ore per essere eleggibili.
19. Reazioni di ipersensibilità grave note agli anticorpi monoclonali, qualsiasi storia di anafilassi recente (entro 6 mesi).
20. Malignità aggiuntiva nota che è in progressione o richiede trattamento attivo. Eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito terapia potenzialmente curativa, o cancro cervicale in situ.

21. Disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio.

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