Fáze 1 studie SAR445877 v kombinaci s FOLFOX6 a bevacizumabem jako léčba první linie pro mikrosatelitně stabilní metastatický kolorektální karcinom

Kritéria způsobilosti

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat formulář informovaného souhlasu před zahájením studie a jakýchkoli studijních postupů.
2. Schopnost a ochota dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní testy a postupy.
3. Věk ≥18 let.
4. Účastníci s histologicky dokumentovaným CRC s metastatickým onemocněním, kteří v metastatickém stadiu dosud nebyli léčeni. Účastníci, kteří podstoupili adjuvantní léčbu FOLFOX, musí být od ukončení léčby vzdáleni 6 měsíců v době zařazení do studie.
5. CRC dokumentované jako MSS imunohistochemií, sekvenováním nové generace nebo polymerázovou řetězovou reakcí kdykoli před screeningem.
6. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
7. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

8. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně definovaná níže do 28 dnů od zahájení studijní léčby:

   • Hemoglobin >9,0 g/dL
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1500/mL
   • Trombocyty ≥100 000/mL
   • Celkový bilirubin ≤1,5 × instituční horní hranice normy (ULN). Dokumentovaný Gilbertův syndrom je povolen, pokud celkový bilirubin je ≤3 × ULN.
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × instituční ULN. Transaminázy až do 3 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
   • Odhadovaná glomerulární filtrace ≥50 mL/min/1,73 m² (Modifikovaný vzorec pro dietu při renálním onemocnění)
   • Pro účastníky bez terapeutické antikoagulace: mezinárodní normalizovaný poměr nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤1,5 × ULN. Pro účastníky s terapeutickou antikoagulací: stabilní antikoagulační režim.
9. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.

10. Účinky SAR445877 a FOLFOX/bevacizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy v reprodukčním věku (WOCBP) souhlasit s používáním vhodné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda; abstinence) před vstupem do studie, po dobu studijní léčby a po dobu 9 měsíců po ukončení studijní léčby.

    (Odkaz na Politiku hodnocení těhotenství MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institucionální politika # CLN1114). WOCBP zahrnuje všechny pacientky od začátku menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud se u účastnice nevyskytuje vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

    • Postmenopauza (bez menstruace po ≥12 po sobě jdoucích měsících)
    • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-oophorektomie
    • Ovariální selhání (folikulostimulační hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí a podstoupení radioterapie celé pánve)
    • Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku
    • Schválené metody antikoncepce jsou: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko, tubární ligace nebo hysterektomie, pacient/partner po vasektomii, implantovatelná nebo injekční antikoncepce a kondomy se spermicidem. Nezahájení sexuální aktivity po dobu studijní léčby a období vylučování léku je přijatelná praxe; periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření na těhotenství během její nebo partnerovy účasti v této studii, musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
11. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce po celou dobu studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
12. WOCBP musí mít negativní sérový těhotenský test do 3 dnů před prvním podáním studijní léčby.

Vylučovací kritéria

1. Těhotenství nebo kojení.
2. Probíhající nebo nedávný (do 2 let) důkaz významného autoimunitního onemocnění vyžadujícího/vyžadovaného léčbu systémovými imunosupresivními léčbami, což může naznačovat riziko pro irAEs. Účastníci s následujícími stavy jsou způsobilí: vitiligo, dětské astma, které se vyřešilo, reziduální hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci nebo psoriáza, která nevyžaduje systémovou léčbu.
3. Účastníci, kteří užívají jakékoli další vyšetřované látky.
4. Podání vakcíny s živým virem do 28 dnů před zahájením studijní léčby. Neživé COVID vakcíny budou ve studii povoleny, ale doporučuje se vyhnout jejich užívání během prvního léčebného cyklu (od 3 dnů před Cyklus 1 Den 1 do Cyklus 2 Den 3).
5. Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg denně ekvivalent prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 1 týdne před prvním podáním studijní léčby. Fyziologické substituční dávky jsou povoleny, i když jsou >10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent, pokud nejsou podávány s imunosupresivním úmyslem. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny, pokud nejsou určeny k léčbě autoimunitní poruchy. Účastníci, kteří potřebují krátký cyklus steroidů (až 2 dny v týdnu před zařazením) nebo fyziologickou substituci, jsou způsobilí pro zařazení do studie.
6. Známá anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience, pokud poslední počet CD4 nepřesahuje 500 buněk/mm3.
7. Akutní nebo chronická infekce virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C.
8. Předchozí transplantace pevného orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
9. Aktivní metastázy v mozku nebo leptomeningech.
10. Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika nebo jiné nekontrolované interkurentní onemocnění vyžadující hospitalizaci.
11. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo těžké obstrukční plicní nemoci.
12. Klinicky významné kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění.
13. Ejekční frakce levé komory <50% měřená echokardiogramem nebo multigated acquisition scan.
14. Vážná, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
15. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců před prvním podáním studijní léčby.
16. Důkaz krvácení nebo koagulopatie.
17. Nekontrolovaná hypertenze (>150/100 mmHg).
18. Močový proužkový test proteinurie >2+. Účastníci s proteinurií >2+ na proužkovém testu podstoupí 24hodinový sběr moči a musí prokázat <1,0 g proteinu/24 hodin, aby byli způsobilí.
19. Známé závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky, jakákoli anamnéza anafylaxe nebo nedávná (do 6 měsíců).
20. Známý další maligní nádor, který progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který podstoupil potenciálně kurativní terapii, nebo karcinom in situ děložního hrdla.

21. Známá psychiatrická porucha nebo porucha užívání návykových látek, která by narušila spolupráci s požadavky studie.

    -