Phase-1-Studie zu SAR445877 in Kombination mit FOLFOX6 und Bevacizumab als Erstlinienbehandlung für mikroastellitenstabilen metastasierten kolorektalen Krebs

Einschlusskriterien

1. Fähigkeit, die Einverständniserklärung zu verstehen und bereit, diese vor Beginn der Studie und aller Studienverfahren zu unterzeichnen.
2. In der Lage und bereit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere studienbezogene Tests und Verfahren einzuhalten.
3. Alter ≥18 Jahre.
4. Teilnehmer mit histologisch dokumentiertem CRC mit metastasierter Erkrankung, die im metastasierten Stadium noch keine vorherige Behandlung erhalten haben. Teilnehmer, die adjuvantes FOLFOX erhalten haben, müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung 6 Monate von der Behandlung entfernt sein.
5. CRC, das jederzeit vor dem Screening als MSS durch Immunhistochemie, Next-Generation-Sequenzierung oder Polymerase-Kettenreaktionstest dokumentiert wurde.
6. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1.

8. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, wie unten definiert, innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung:

   • Hämoglobin >9,0 g/dL
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mL
   • Thrombozyten ≥100.000/mL
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 × institutionelle obere Normgrenze (ULN). Dokumentiertes Gilbert-Syndrom ist erlaubt, wenn das Gesamtbilirubin ≤3 × ULN beträgt.
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × institutionelle ULN. Transaminasen bis zu 3 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥50 mL/min/1,73 m² (Modification of Diet in Renal Disease Formula)
   • Für Teilnehmer, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International normalisierte Ratio oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤1,5 × ULN. Für Teilnehmer, die therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzien-Regime.
9. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

10. Die Auswirkungen von SAR445877 und FOLFOX/Bevacizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) zustimmen, vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienbehandlungsperiode und für 9 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung angemessene Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) zu verwenden.

    (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institutionsrichtlinie # CLN1114). WOCBP umfasst alle weiblichen Patienten zwischen Beginn der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation in ≥12 aufeinanderfolgenden Monaten)
    • Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie
    • Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich und erhaltene Beckenbestrahlung)
    • Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren
    • Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar, Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die Dauer der Studienbehandlungsperiode und der Medikamentenauswaschperiode ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Enthaltsamkeit, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.
11. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der gesamten Dauer der Studienbehandlungsperiode und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung angemessene Verhütungsmethoden zu verwenden.
12. WOCBP müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien

1. Schwanger oder stillend.
2. Laufende oder kürzliche (innerhalb von 2 Jahren) Anzeichen einer signifikanten Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Behandlungen erfordert/erforderte, was auf ein Risiko für irAEs hindeuten könnte. Teilnehmer mit folgenden Erkrankungen sind berechtigt: Vitiligo, im Kindesalter aufgetretenes Asthma, das abgeklungen ist, residuale Hypothyreose, die nur Hormonersatz erforderte, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
3. Teilnehmer, die andere experimentelle Wirkstoffe erhalten.
4. Erhalt einer Lebendvirus-Impfung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Nicht-lebende COVID-Impfstoffe sind in der Studie erlaubt, aber es wird empfohlen, ihre Verwendung während des ersten Behandlungszyklus zu vermeiden (von 3 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 bis Zyklus 2 Tag 3).
5. Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (>10 mg tägliches Prednisolon-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung erfordert. Physiologische Ersatzdosen sind erlaubt, auch wenn sie >10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent betragen, solange sie nicht zur immunsuppressiven Absicht verabreicht werden. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, sofern sie nicht zur Behandlung einer Autoimmunerkrankung eingesetzt werden. Teilnehmer, die einen kurzen Steroidkurs (bis zu 2 Tage in der Woche vor der Einschreibung) oder physiologischen Ersatz benötigen, sind für die Studie berechtigt.
6. Bekannte Anamnese eines positiven Tests auf Humanes Immundefizienzvirus oder bekanntes erworbenes Immundefektsyndrom, es sei denn, die letzte CD4-Zahl übersteigt 500 Zellen/mm³.
7. Akute oder chronische Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virus-Infektion.
8. Frühere solide Organ- oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
9. Aktive Gehirn- oder Leptomeningealmetastasen.
10. Aktive Infektion, die IV-Antibiotika erfordert, oder andere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
11. Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung oder schwerer obstruktiver Lungenerkrankung.
12. Klinisch signifikante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung.
13. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50% gemessen durch Echokardiogramm oder Multigated-Acquisition-Scan.
14. Schwerwiegende, nicht heilende Wunde, Ulkus oder Knochenfraktur.
15. Anamnese von abdominaler Fistel, gastrointestinaler Perforation oder intra-abdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
16. Anzeichen von Blutung oder Koagulopathie.
17. Unkontrollierte Hypertonie (>150/100 mmHg).
18. Urin-Teststreifen für Proteinurie >2+. Teilnehmer mit >2+ Proteinurie im Teststreifen-Test werden eine 24-Stunden-Urinsammlung durchführen und müssen <1,0 g Protein/24 Stunden nachweisen, um berechtigt zu sein.
19. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper, jegliche Anamnese von oder kürzliche (innerhalb von 6 Monaten) Anaphylaxie.
20. Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen umfassen Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, das eine potenziell kurative Therapie erhalten hat, oder in-situ-Zervixkarzinom.

21. Bekannte psychiatrische Erkrankung oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.

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