Estudo de Fase 1 do SAR445877 em Combinação com FOLFOX6 e Bevacizumab como Tratamento de Primeira Linha para Carcinoma Colorretal Metastático Estável em Microssatélites

Critérios de Elegibilidade

1. Capacidade para compreender e disponibilidade para assinar o formulário de consentimento informado antes do início do estudo e de quaisquer procedimentos do estudo.
2. Capaz e disposto a cumprir as visitas agendadas, os planos de tratamento, os testes laboratoriais e outros testes e procedimentos relacionados com o estudo.
3. Idade ≥18 anos.
4. Participantes com CRC documentado histologicamente com doença metastática que não tenham recebido tratamento prévio no contexto metastático. Participantes que tenham recebido FOLFOX adjuvante devem estar há 6 meses do tratamento no momento da inscrição.
5. CRC documentado como MSS por imuno-histoquímica, sequenciação de nova geração ou ensaio de reação em cadeia da polimerase em qualquer momento antes do rastreio.
6. Doença mensurável de acordo com o RECIST v1.1.
7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

8. Função orgânica e medular adequada, conforme definido abaixo, dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo:

   • Hemoglobina >9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mL
   • Plaquetas ≥100.000/mL
   • Bilirrubina total ≤1,5 × limite superior do normal (LSN) institucional. Síndrome de Gilbert documentada é permitida se a bilirrubina total for ≤3 × LSN.
   • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN institucional. Transaminases até 3 × LSN na presença de metástases hepáticas.
   • Taxa de filtração glomerular estimada ≥50 mL/min/1,73 m² (Fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal)
   • Para participantes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 × LSN. Para participantes que recebem anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável.
9. Esperança de vida ≥ 3 meses.

10. Os efeitos do SAR445877 e do FOLFOX/bevacizumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres em idade fértil (MIF) devem concordar em utilizar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o período de tratamento do estudo e durante 9 meses após a conclusão do tratamento do estudo.

    (Consultar a Política de Avaliação da Gravidez do MD Anderson Cancer Center [MDACC] Política Institucional # CLN1114). MIF inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (tão cedo quanto 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a participante apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

    • Pós-menopausa (sem menstruação em ≥12 meses consecutivos)
    • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral
    • Insuficiência ovárica (hormona folículo-estimulante e estradiol em níveis menopáusicos e ter recebido radioterapia pélvica total)
    • História de ligadura tubar bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica
    • Métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contraceção hormonal (isto é, pílulas anticoncecionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino, ligadura tubar ou histerectomia, paciente/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante o período de tratamento do estudo e o período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar o seu médico assistente imediatamente.
11. Participantes do sexo masculino devem concordar em utilizar contraceção adequada durante toda a duração do período de tratamento do estudo e durante 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
12. MIF devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão

1. Grávida ou a amamentar.
2. Evidência contínua ou recente (dentro de 2 anos) de doença autoimune significativa que requer/requereu tratamento com tratamentos imunossupressores sistémicos, o que pode sugerir risco para irAEs. Participantes com as seguintes condições são elegíveis: vitiligo, asma infantil que se resolveu, hipotiroidismo residual que requer apenas terapia de substituição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistémico.
3. Participantes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais.
4. Receção de uma vacina com vírus vivo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo. Vacinas COVID não vivas serão permitidas no estudo, mas recomenda-se evitar a sua utilização durante o primeiro ciclo de tratamento (de 3 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 até ao Ciclo 2 Dia 3).
5. Participantes com uma condição que requer tratamento sistémico com corticosteroides (>10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 1 semana antes da primeira administração do tratamento do estudo. Doses de substituição fisiológica são permitidas mesmo que sejam >10 mg de prednisona/dia ou equivalente, desde que não sejam administradas com intenção imunossupressora. Esteroides inalados ou tópicos são permitidos, desde que não sejam para o tratamento de um distúrbio autoimune. Participantes que requerem um curso breve de esteroides (até 2 dias na semana antes da inscrição) ou substituição fisiológica são elegíveis para serem inscritos no estudo.
6. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida, a menos que a contagem mais recente de CD4 exceda 500 células/mm³.
7. Infeção aguda ou crónica pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C.
8. Transplante prévio de órgão sólido ou de células estaminais hematopoiéticas alogénicas.
9. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas ativas.
10. Infeção ativa que requer antibióticos IV ou outra doença intercorrente não controlada que requeira hospitalização.
11. História de doença pulmonar intersticial ou doença pulmonar obstrutiva grave.
12. Doença cardiovascular/cerebrovascular clinicamente significativa.
13. Fração de ejeção ventricular esquerda <50% medida por ecocardiograma ou scan de aquisição multigated.
14. Ferida, úlcera ou fratura óssea grave, não cicatrizante.
15. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira administração do tratamento do estudo.
16. Evidência de hemorragia ou coagulopatia.
17. Hipertensão não controlada (>150/100 mmHg).
18. Dipstick de urina de proteinúria >2+. Participantes com proteinúria >2+ na análise de dipstick serão submetidos a uma recolha de urina de 24 horas e devem demonstrar <1,0 g de proteína/24 horas para serem elegíveis.
19. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais, qualquer história de ou recente (dentro de 6 meses) anafilaxia.
20. Neoplasia maligna adicional conhecida que está a progredir ou requer tratamento ativo. Exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele que tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa, ou cancro cervical in situ.

21. Distúrbio psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que interferiria com a cooperação com os requisitos do estudo.

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