Fase 1-studie van SAR445877 in combinatie met FOLFOX6 en bevacizumab als eerstelijnsbehandeling voor microsatelliet-stabiel uitgezaaide darmkanker

Toelatingscriteria

1. Vermogen om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en bereidheid dit te ondertekenen vóór de start van het onderzoek en eventuele onderzoeksprocedures.
2. In staat en bereid om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoekgerelateerde tests en procedures.
3. Leeftijd ≥18 jaar.
4. Deelnemers met histologisch gedocumenteerd CRC met uitgezaaide ziekte die nog geen eerdere behandeling hebben ontvangen in de uitgezaaide setting. Deelnemers die adjuvante FOLFOX hebben ontvangen, moeten 6 maanden na de behandeling zijn op het moment van inschrijving.
5. CRC gedocumenteerd als MSS door immunohistochemie, next-generation sequencing of polymerase chain reaction assay op elk moment vóór screening.
6. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

8. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd binnen 28 dagen na start van de onderzoekbehandeling:

   • Hemoglobine >9,0 g/dL
   • Absolute neutrofielentelling ≥1500/mL
   • Bloedplaatjes ≥100.000/mL
   • Totaal bilirubine ≤1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN). Gedocumenteerd syndroom van Gilbert is toegestaan als totaal bilirubine ≤3 × ULN.
   • Aspartaataminotransferase (AST)/alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 × institutionele ULN. Transaminasen tot 3 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥50 mL/min/1,73 m² (Modification of Diet in Renal Disease Formula)
   • Voor deelnemers die geen therapeutische antistolling ontvangen: internationaal genormaliseerde ratio of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 × ULN. Voor deelnemers die therapeutische antistolling ontvangen: stabiel antistollingsregime.
9. Levensverwachting ≥ 3 maanden.

10. De effecten van SAR445877 en FOLFOX/bevacizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-inschrijving, gedurende de onderzoeksbehandelingsperiode en gedurende 9 maanden na voltooiing van de onderzoeksbehandeling.

    (Zie Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institutional Policy # CLN1114). WOCBP omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een toepasbare uitsluitingsfactor heeft, wat een van de volgende kan zijn:

    • Postmenopauzaal (geen menstruatie in ≥12 opeenvolgende maanden)
    • Voorgeschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie
    • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en oestradiol in menopauzale bereik en hebben bekkenbestralingstherapie ontvangen)
    • Voorgeschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure
    • Goedgekeurde methoden van geboortebeperking zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje, tubaligatie of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus spermadodend middel. Geen seksuele activiteit gedurende de onderzoeksbehandelingsperiode en de drugswash-outperiode is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn echter geen aanvaardbare methoden van geboortebeperking. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.
11. Mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie gedurende de hele onderzoeksbehandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
12. WOCBP moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 3 dagen vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria

1. Zwanger of borstvoeding gevend.
2. Lopend of recent (binnen 2 jaar) bewijs van significante auto-immuunziekte die behandeling vereist/vereiste met systemische immunosuppressieve behandelingen, wat kan wijzen op risico voor irAEs. Deelnemers met de volgende aandoeningen zijn in aanmerking komend: vitiligo, kinderasthma dat is opgelost, resterende hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereiste of psoriasis die geen systemische behandeling vereist.
3. Deelnemers die andere onderzoekmiddelen ontvangen.
4. Ontvangst van een levend virusvaccin binnen 28 dagen vóór start van de onderzoeksbehandeling. Niet-levende COVID-vaccins zijn toegestaan in het onderzoek, maar het wordt aanbevolen om het gebruik ervan te vermijden tijdens de eerste behandelingscyclus (van 3 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1 tot Cyclus 2 Dag 3).
5. Deelnemers met een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 1 week vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling. Fysiologische vervangingsdoseringen zijn toegestaan, zelfs als ze >10 mg prednison/dag of equivalent zijn, zolang ze niet worden toegediend met immunosuppressieve intentie. Geïnhaleerde of topische steroïden zijn toegestaan, mits ze niet voor de behandeling van een auto-immuunziekte zijn. Deelnemers die een korte kuur steroïden nodig hebben (tot 2 dagen in de week vóór inschrijving) of fysiologische vervanging, komen in aanmerking voor inschrijving in het onderzoek.
6. Bekende voorgeschiedenis van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom, tenzij de meest recente CD4-telling meer dan 500 cellen/mm3 bedraagt.
7. Acute of chronische hepatitis B-virus- of hepatitis C-virusinfectie.
8. Eerdere vaste orgaan- of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
9. Actieve hersen- of leptomeningeale metastasen.
10. Actieve infectie die IV-antibiotica vereist of andere ongecontroleerde intercurrente ziekte die ziekenhuisopname vereist.
11. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of ernstige obstructieve longziekte.
12. Klinisch significante cardiovasculaire/cerebrovasculaire ziekte.
13. Linkerventrikelejectiefractie <50% gemeten door echocardiogram of multigated acquisition scan.
14. Ernstige, niet-genezende wond, ulcus of botbreuk.
15. Voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
16. Bewijs van bloeding of stollingsstoornis.
17. Ongecontroleerde hypertensie (>150/100 mmHg).
18. Urinestick van proteïnurie >2+. Deelnemers met >2+ proteïnurie op stickanalyse ondergaan een 24-uurs urinecollectie en moeten <1,0 g eiwit/24 uur aantonen om in aanmerking te komen.
19. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen, elke voorgeschiedenis van of recente (binnen 6 maanden) anafylaxie.
20. Bekende extra maligniteit die progressief is of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker.

21. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.

    -