Фаза 1 исследования SAR445877 в комбинации с FOLFOX6 и бевацизумабом в качестве терапии первой линии при микросателлитно стабильном метастатическом колоректальном раке

Критерии отбора

1. Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия до начала исследования и любых исследовательских процедур.
2. Способность и готовность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие исследования и процедуры, связанные с исследованием.
3. Возраст ≥18 лет.
4. Участники с гистологически подтвержденным метастатическим КРР, которые ранее не получали лечение в условиях метастатического заболевания. Участники, получившие адъювантную терапию FOLFOX, должны находиться на расстоянии 6 месяцев от лечения на момент включения в исследование.
5. КРР, документированный как MSS с помощью иммуногистохимии, секвенирования нового поколения или ПЦР-анализа в любое время до скрининга.
6. Измеряемое заболевание по критериям RECIST v1.1.
7. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

8. Адекватная функция органов и костного мозга, определенная ниже, в течение 28 дней после начала лечения в исследовании:

   • Гемоглобин >9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мл
   • Тромбоциты ≥100 000/мл
   • Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) учреждения. Документированный синдром Жильбера разрешен, если общий билирубин ≤3 × ВГН.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН учреждения. Трансаминазы до 3 × ВГН при наличии метастазов в печени.
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥50 мл/мин/1,73 м² (формула модификации диеты при почечной болезни)
   • Для участников, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: международное нормализованное отношение или активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5 × ВГН. Для участников, получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: стабильный режим антикоагулянтной терапии.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

10. Влияние SAR445877 и FOLFOX/бевацизумаба на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного потенциала (ЖДП) должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до вступления в исследование, в течение периода лечения в исследовании и в течение 9 месяцев после завершения лечения в исследовании.

    (См. Политику оценки беременности Онкологического центра им. М. Д. Андерсона [MDACC] Институциональная политика № CLN1114). ЖДП включают всех пациенток женского пола, от начала менструаций (возможно, с 8 лет) до 55 лет, если у участницы нет применимого исключающего фактора, которым может быть один из следующих:

    • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥12 последовательных месяцев)
    • Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии
    • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в пределах менопаузального диапазона и получение лучевой терапии на всю область таза)
    • Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации
    • Утвержденные методы контроля рождаемости следующие: Гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль, перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия у пациента/партнера, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, презервативы плюс спермицид. Отказ от половой активности на период лечения в исследовании и период вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерывания полового акта не являются приемлемыми методами контроля рождаемости. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
11. Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватную контрацепцию на протяжении всего периода лечения в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы лечения в исследовании.
12. ЖДП должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 3 дней до первого введения лечения в исследовании.

Критерии исключения

1. Беременность или кормление грудью.
2. Текущие или недавние (в течение 2 лет) признаки значительного аутоиммунного заболевания, требующего/требовавшего лечения системными иммуносупрессивными препаратами, что может указывать на риск иммуноопосредованных нежелательных явлений. Участники со следующими состояниями имеют право на участие: витилиго, детская астма, которая разрешилась, остаточный гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, или псориаз, не требующий системного лечения.
3. Участники, получающие любые другие исследуемые препараты.
4. Получение живой вакцины в течение 28 дней до начала лечения в исследовании. Неживые вакцины против COVID будут разрешены в исследовании, но рекомендуется избегать их использования в течение первого цикла лечения (с 3 дней до 1 дня цикла 1 по 3 день цикла 2).
5. Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (>10 мг эквивалента преднизолона в сутки), либо другими иммуносупрессивными препаратами в течение 1 недели до первого введения лечения в исследовании. Физиологические заместительные дозы разрешены, даже если они превышают 10 мг преднизолона/день или эквивалент, при условии, что они не назначаются с иммуносупрессивной целью. Ингаляционные или местные стероиды разрешены, при условии, что они не предназначены для лечения аутоиммунного расстройства. Участники, которым требуется краткий курс стероидов (до 2 дней в неделю до включения) или физиологическая замена, имеют право на включение в исследование.
6. Известный анамнез положительного теста на вирус иммунодефицита человека или известный синдром приобретенного иммунодефицита, если только последний подсчет CD4 не превышает 500 клеток/мм³.
7. Острая или хроническая инфекция вирусом гепатита B или вирусом гепатита C.
8. Предыдущая трансплантация твердого органа или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
9. Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.
10. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, или другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, требующее госпитализации.
11. Анамнез интерстициального заболевания легких или тяжелой обструктивной болезни легких.
12. Клинически значимое сердечно-сосудистое/цереброваскулярное заболевание.
13. Фракция выброса левого желудочка <50%, измеренная с помощью эхокардиографии или мультигейтед-сканирования.
14. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
15. Анамнез абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до первого введения лечения в исследовании.
16. Признаки кровотечения или коагулопатии.
17. Неконтролируемая гипертензия (>150/100 мм рт.ст.).
18. Полосковый тест мочи на протеинурию >2+. Участники с протеинурией >2+ по результатам полоскового теста пройдут 24-часовой сбор мочи и должны показать <1,0 г белка/24 часа, чтобы быть подходящими.
19. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела, любой анамнез или недавние (в течение 6 месяцев) случаи анафилаксии.
20. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, который прошел потенциально излечивающую терапию, или рак шейки матки in situ.

21. Известное психическое расстройство или расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, которое может помешать сотрудничеству с требованиями исследования.

    -