難治性転移性または切除不能な肛門・直腸扁平上皮癌の治療のためのサシトゥズマブ・チルモテカンの第2相試験

適格基準

1. 参加者は、治療担当医の裁量で転移性または切除不能と判断される、組織学的または細胞学的に確認された肛門または直腸の扁平上皮癌を有していなければならない。
2. 参加者は、現地施設の研究者/放射線科医によって評価された、標準RECISTバージョン1.1に基づく測定可能な疾患を有していなければならない。測定可能な疾患とは、胸部X線で≥20 mm（≥2 cm）、またはCTスキャン、MRI、臨床検査でのキャリパー測定で≥10 mm（≥1 cm）と正確に測定できる、少なくとも1つの病変（非リンパ節病変では最長径、リンパ節病変では短径を記録）が存在するものと定義する。以前に放射線照射を受けた領域にある病変は、その病変で進行が示されている場合、測定可能とみなされる。
3. 参加者は、根治不能な進行期または転移性肛門管扁平上皮癌に対して、少なくとも1回、ただし3回を超えない、事前の全身治療（事前の細胞傷害性化学療法および免疫療法を含む）を受けていなければならない。限局期疾患に対する化学放射線療法の最中または完了後6ヵ月以内に新たな転移病変が発生した参加者については、転移性疾患に対する事前の細胞傷害性化学療法は必須ではない。
4. 参加者は、年齢が≥18歳でなければならない。
5. ECOG performance status 0または1。
6. 文書によるインフォームドコンセントを理解し、署名する意思と能力を有すること。7. 男性参加者で、精子を産生できる可能性がある場合、参加者は介入期間中および研究介入最終投与後、研究介入が体内から消失するのに必要な期間（少なくとも）において、以下に同意すること。Sacituzumab tirumotecanの避妊継続に必要な期間は120日間である。o 精子提供を控えること o 現在妊娠していない妊娠可能な可能性のある非参加者との膣性交時にペニス/外部コンドームを使用すること（セクション14.3.3を参照）に加えて、パートナーが追加の避妊法を使用すること（コンドームは破損または漏れの可能性があるため）。

8. 避妊の使用は、臨床研究に参加する者の避妊方法に関する現地規制と一致していなければならない。いずれかの研究介入の現地ラベルにおける避妊要件が上記の要件よりも厳しい場合、現地ラベルの要件に従うこと。

9. 注記：参加者が無精子症（精管切除術によるまたは医学的原因による二次的無精子症で、施設担当者が参加者の医療記録、医学的検査、または病歴聴取により確認したもの）である場合、避妊は不要である。

10. 女性参加者については、出生時に女性として割り当てられた参加者が、妊娠または授乳中でなく、かつ以下の条件の少なくとも1つを満たす場合、参加資格がある：

• 妊娠可能な可能性のある女性（POCBP）ではない、または、または o POCBPであり、かつ：

  • 介入期間中および研究介入最終投与後、研究介入が体内から消失するのに必要な期間（少なくとも）において、付録4に記載されているように、失敗率が年1%以下の高効率避妊法（使用者依存性が低いもの）を使用する、または膣性交を控えることを好みかつ通常の生活様式（長期的かつ持続的に禁欲）としている。参加者は、この期間中、生殖を目的として他者への卵子（卵、卵母細胞）の提供または卵子の凍結/保存を行わないことに同意する。Sacituzumab tirumotecanの避妊継続に必要な期間は210日間である。
  • 研究者は、研究介入の初回投与に関連して、避妊方法の失敗の可能性（例：非遵守、最近開始）を評価すべきである。POCBPによる避妊の使用は、臨床研究に参加する者の避妊方法に関する現地規制と一致していなければならない。いずれかの研究介入の現地ラベルにおける避妊要件が上記の要件よりも厳しい場合、現地ラベルの要件に従うこと。
  • 研究介入初回投与前24時間（尿検査の場合）または72時間（血清検査の場合）以内に、現地規制で要求される高感度妊娠検査（尿または血清）で陰性であること。尿検査で陰性が確認できない場合（例：曖昧な結果）、血清妊娠検査が必要である。そのような場合、血清妊娠結果が陽性であれば、参加者は参加から除外されなければならない。研究介入中および後の妊娠検査に関する追加要件はセクション6.3.1にある。
  • 研究介入期間中および研究介入後少なくとも10日間、授乳を控えること。

  • 早期に検出されない妊娠状態のPOCBPを含めるリスクを低減するため、研究者が病歴、月経歴、最近の性的活動を確認していること。

    11. アーカイバル腫瘍組織サンプル、または最近得られたコア生検、切開生検、切除生検（以前に放射線照射を受けていない部位からの腫瘍病変）を提供していること。以前の放射線療法後に増殖した腫瘍は許容される。施設は新鮮組織採取に関する現地ガイドラインに従うべきである。組織は、スポンサー企業（メルク）の中央検査室によるTROP2状態の判定に必要である。

    12. 以前の抗がん療法による有害事象（AE）がある参加者は、Grade≤1またはベースライン（脱毛症および白斑を除く）まで回復していなければならない。ホルモン補充療法で適切に治療されている内分泌関連AEのある参加者は適格である。

    13. 適切な検査室評価（研究介入開始前10日以内）を満たしていること、以下に定義：

• 好中球数（ANC）≥1,500/µL
• ヘモグロビン≥9.0 g/dL
• 血小板数≥100,000/µL
• 総ビリルビン≤1.5×施設基準上限（ULN）、または総ビリルビン値>1.5×ULNの参加者では直接ビリルビン≤ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5×ULN（肝転移のある参加者では≤5×ULN）
• クレアチニンクリアランス（CrCl）≥30 mL/min

• INRまたはPTおよびaPTT ≤1.5×ULN（ただし、参加者が抗凝固療法を受けている場合は、PTまたはPTTが抗凝固剤の使用目的の治療域内である限り可）

  • 基準は、コロニー刺激因子、エリスロポエチン依存、および過去2週間以内の濃厚赤血球輸血なしで満たされなければならない。
  • 基準は、過去72時間以内のアルブミン補充なしで満たされなければならない。

  • CrClはCockcroft-Gault式で計算：[[140 - 年齢（歳）] × 体重（kg）] / [72 × 血清Cr（mg/dL） × 女性参加者は0.85]。代替として、24時間尿採取からCrClを決定できる。

    14. 研究手順、検査室検査、および研究のその他の要件に従う意思と能力を有すること。

    15. HIV感染参加者は、ARTによるHIVが十分にコントロールされていなければならない、以下に定義：

• スクリーニング時点でCD4+ T細胞数≥350 cells/mm3であること
• スクリーニング時点およびスクリーニング前少なくとも12週間、現地で利用可能なアッセイを用いて確認されたHIV RNA値が50未満またはLLOQ未満であり、ウイルス学的抑制を達成し維持していること
• 過去12ヵ月以内にAIDS定義の日和見感染症がないこと

• 治療開始前少なくとも4週間、薬剤または用量変更なく安定したレジメンであり、研究を通じてARTを継続することに同意していること。ARTレジメンには、強力なCYP3A4誘導剤/阻害剤/基質となる抗レトロウイルス薬を含んではならない。https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers を参照。このリストは完全なものではないことに注意し、研究者はすべての併用療法について現地で承認されたラベルを確認し、CYP3A4の強力な誘導剤/阻害剤/基質でないことを確認すべきである。スクリーニング時のHIV検査は、以下を除き不要：

  • HIV感染の既知の病歴がある場合
  • 現地ガイドラインで義務付けられている場合 16. HBsAg陽性の参加者は、治療開始前少なくとも4週間HBV抗ウイルス療法を受けており、HBVウイルス量が検出限界未満である場合、適格である。参加者は研究介入期間中を通じて抗ウイルス療法を継続し、研究介入完了後のHBV抗ウイルス療法については現地ガイドラインに従うべきである。スクリーニング時のB型肝炎検査は、以下を除き不要： o HBV感染の既知の病歴がある場合 o 現地ガイドラインで義務付けられている場合 17. HCV感染歴のある参加者は、スクリーニング時点でHCVウイルス量が検出限界未満である場合、適格である。参加者は、治療開始前少なくとも4週間に治癒的（curative）抗ウイルス療法を完了していなければならない。スクリーニング時のC型肝炎検査は、以下を除き不要： o HCV感染の既知の病歴がある場合 o 現地ガイドラインで義務付けられている場合

除外基準

1. 文書化された重度のドライアイ症候群、重度のマイボーム腺疾患および/または眼瞼炎、または角膜治癒を妨げ/遅延させる重度の角膜疾患の病歴がある。
2. 免疫抑制薬を必要とする活動性炎症性腸疾患、または炎症性腸疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性下痢）の既往歴がある。
3. コントロール不良の重大な心血管疾患または脳血管疾患がある、以下を含む：ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、コントロール不良の症状性不整脈、QTcF間隔延長>480 ms、および/または研究介入初回投与前6ヵ月以内のその他の重篤な心血管・脳血管疾患。
4. 研究介入初回投与前2週間以内の事前の全身的抗がん療法または放射線療法への曝露、放射線関連毒性（コルチコステロイドを必要とする）、および/または放射線性肺炎の既往がある。
5. 注記：非中枢神経系（CNS）疾患に対する2週間以下の緩和的放射線療法は許容される。最後の放射線治療は、研究介入初回投与前少なくとも7日前に行われていなければならない。
6. 研究介入初回投与前4週間以内に、他のいかなる治験薬または治験機器の投与/使用を受けている。
7. 現在、他の治療的臨床試験に参加登録している。他の治療的臨床試験または抗がん療法の効果に影響を与えるように設計された試験への同時参加登録は禁止される。
8. トポイソメラーゼ1阻害剤含有ADCによる事前治療歴がある。
9. イリノテカンまたはトポテカンによる事前治療歴がある。
10. TROP2標的ADCによる事前治療歴がある。
11. 研究介入初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンの接種を受けている。不活化ワクチンの接種は許容される。
12. 研究介入初回投与前2週間以内および研究治療期間中に、シトクロムP450 3A4酵素（CYP3A4）の強力な阻害剤または誘導剤による治療を受けている。
13. 進行中、または過去3年以内に積極的治療を必要とした既知の追加の悪性腫瘍がある。
14. 注記：基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、または上皮内癌（膀胱上皮内癌を除く）で、根治的可能性のある切除術を受けた参加者は除外されない。
15. 注記：低リスク早期前立腺癌（T1-T2a、Gleasonスコア≤6、PSA<10 ng/mL）で、根治的意図で治療された、または安定期の疾患で積極的監視下で未治療の参加者は除外されない。
16. 既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎がある。以前に治療を受けた脳転移のある参加者は、研究スクリーニング中に実施された反復画像で確認される少なくとも4週間の放射線学的安定（すなわち、進行の証拠なし）、臨床的安定、および研究介入初回投与前少なくとも14日間のステロイド治療を必要としていない場合、参加できる。
17. セクション4.1で許可されているものを除き、全身療法を必要とする活動性感染症がある。
18. 研究介入、そのいずれかの添加剤、および/または他の生物学的療法に対する重度の過敏症（Grade≥3）がある。
19. 研究介入初回投与前4週間以内に大手術または重大な外傷性損傷がある。研究介入治療期間中に大手術が必要と予想されることも除外事由となる。
20. 注記：大手術を受けた参加者は、研究介入開始前に、手術からの毒性および/または合併症から適切に回復していなければならない。
21. ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴がある、または現在の肺炎/間質性肺疾患がある。
22. 研究結果を混乱させる可能性、または参加者の研究要件への協力能力を妨げる可能性のある、あらゆる状態、治療、検査室異常、その他の状況の病歴または現在の証拠があり、参加者の最善の利益にならない。