Sacituzumab Tirumotecan 治疗难治性转移性或不可切除肛门/直肠鳞状细胞癌的 2 期临床试验

入选标准

1. 参与者必须经组织学或细胞学确诊为肛门或直肠鳞状细胞癌，且根据治疗研究者的判断为转移性或不可切除。
2. 参与者必须根据本地研究者/放射科医生评估的RECIST 1.1标准具有可测量病灶。可测量病灶定义为至少一个病灶在至少一个维度上可准确测量（非淋巴结病灶记录最长直径，淋巴结病灶记录短轴），胸部X线测量≥20毫米（≥2厘米），或CT扫描、MRI或临床检查卡尺测量≥10毫米（≥1厘米）。位于既往照射区域的病灶若显示进展则视为可测量。
3. 参与者必须曾接受过至少一线但不超过三线针对不可治愈的晚期或转移性肛管鳞状细胞癌的系统性治疗，包括既往细胞毒性化疗和免疫治疗。对于在局限性病变的放化疗期间或完成后6个月内出现新转移灶的参与者，无需曾接受针对转移性疾病的细胞毒性化疗。
4. 参与者年龄必须≥18岁。
5. ECOG体能状态评分为0或1。
6. 有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
7. 对于男性参与者，若有生育能力，参与者同意在研究干预期间以及末次研究干预给药后至少需要消除研究干预的时间内遵循以下要求：Sacituzumab tirumotecan要求继续避孕120天。o 避免捐精 o 在与非参与者且目前未怀孕的有生育潜能的女性进行阴茎-阴道性交时使用阴茎/外部避孕套，加上伴侣使用额外的避孕方法（参见第14.3.3节），因为避孕套可能破裂或渗漏。

8. 避孕措施的使用应符合当地关于临床研究参与者避孕方法的法规。若当地标签中关于任何研究干预的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地标签要求。

9. 注：若参与者为无精子症（输精管切除或医学原因导致，由现场人员审查参与者的医疗记录、体检或病史访谈确认），则无需避孕。

10. 对于女性参与者，出生时被指定为女性的参与者如果未怀孕或未哺乳，且至少符合以下条件之一，则有资格参与：

• 不是有生育潜能的女性（POCBP），或者 o 是POCBP并且：

  • 在研究干预期间以及末次研究干预给药后至少需要消除研究干预的时间内，使用高效避孕方法（每年失败率≤1%）、用户依赖性低，或将其作为首选和通常生活方式避免阴茎-阴道性交（长期持续禁欲），如附录4所述。参与者同意在此期间不为生殖目的向他人捐赠卵子（卵母细胞）或冷冻/储存卵子。Sacituzumab tirumotecan要求继续避孕210天。
  • 研究者应评估避孕方法失败的可能性（即不依从、近期开始使用）与研究干预首次给药的关系。POCBP的避孕措施使用应符合当地关于临床研究参与者避孕方法的法规。若当地标签中关于任何研究干预的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地标签要求。
  • 根据当地法规要求，在研究干预首次给药前24小时（尿液检测）或72小时（血清检测）内进行高灵敏度妊娠试验（尿液或血清）且结果为阴性。若尿液检测结果无法确认为阴性（例如结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在此情况下，若血清妊娠试验结果为阳性，则必须排除参与者参与。研究干预期间和之后妊娠试验的附加要求见第6.3.1节。
  • 在研究干预期间以及研究干预后至少10天内避免哺乳。

  • 研究者已审查参与者的病史、月经史和近期性活动，以降低纳入存在早期未检出妊娠的POCBP的风险。

    11. 已提供存档肿瘤组织样本或最近一次从任何既往未照射部位获取的肿瘤病灶核心针活检、切开活检或切除活检样本。允许既往放疗后生长的肿瘤。现场应遵循当地关于新鲜组织采集的指南。需要组织用于支持公司（默克）中心实验室测定TROP2状态。

    12. 因既往抗癌治疗出现不良事件（AE）的参与者必须已恢复至≤1级或基线水平（脱发和白斑除外）。内分泌相关AE经激素替代治疗充分控制的参与者符合资格。

    13. 充分的实验室评估（在研究干预开始前10天内），定义为：

• 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500/微升
• 血红蛋白≥9.0克/分升
• 血小板计数≥100,000/微升
• 总胆红素≤1.5倍机构正常值上限（ULN），或对于总胆红素水平>1.5×ULN的参与者，直接胆红素≤ULN
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST/SGOT）/丙氨酸氨基转移酶（ALT/SGPT）≤2.5×ULN（对于有肝转移的参与者≤5×ULN）
• 肌酐清除率（CrCl）≥30毫升/分钟

• 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗且PT或PTT在预期使用的抗凝剂治疗范围内

  • 必须在不使用集落刺激因子、不依赖促红细胞生成素且前2周内未输注浓缩红细胞的情况下满足标准。
  • 必须在过去72小时内未补充白蛋白的情况下满足标准。

  • 肌酐清除率（CrCl）使用Cockcroft-Gault公式计算：[[140 - 年龄（岁）] × 体重（千克）] / [72 × 血清肌酐（毫克/分升） × 女性参与者0.85]。或者，CrCl可通过24小时尿液收集测定。

    14. 愿意并能够遵守研究程序、实验室检测和研究的其他要求。

    15. HIV感染参与者必须在抗逆转录病毒治疗（ART）下控制良好，定义为：

• 筛选时CD4+ T细胞计数≥350个细胞/立方毫米
• 筛选时及筛选前至少12周内达到并维持病毒学抑制，定义为使用本地可用检测方法确认HIV RNA水平低于50或检测下限（LLOQ）
• 过去12个月内无任何艾滋病定义的机会性感染

• 在治疗开始前至少4周保持稳定方案，未改变药物或剂量调整，并同意在整个研究期间继续ART。ART方案不得包含任何强效CYP3A4诱导剂/抑制剂/底物的抗逆转录病毒药物。参考https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers。请注意，此列表并非详尽无遗，研究者应审查所有伴随治疗的当地批准标签，以确保其不是强效CYP3A4诱导剂/抑制剂/底物。除非有以下情况，否则筛选时无需进行HIV检测：

  • 已知有HIV感染史
  • 当地指南强制要求 16. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性参与者如果已接受HBV抗病毒治疗至少4周且在治疗开始前HBV病毒载量检测不到，则符合资格。参与者应在整个研究干预期间继续抗病毒治疗，并在研究干预完成后遵循当地HBV抗病毒治疗指南。除非有以下情况，否则筛选时无需进行乙型肝炎检测： o 已知有HBV感染史 o 当地指南强制要求 17. 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者如果筛选时HCV病毒载量检测不到，则符合资格。参与者必须在治疗开始前至少4周完成治愈性抗病毒治疗。除非有以下情况，否则筛选时无需进行丙型肝炎检测： o 已知有HCV感染史 o 当地指南强制要求

排除标准

1. 有记录的严重干眼综合征、严重睑板腺疾病和/或睑缘炎，或严重角膜疾病史，这些疾病会阻止/延迟角膜愈合。
2. 患有需要免疫抑制药物治疗的活动性炎症性肠病，或有炎症性肠病史（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。
3. 患有未控制的重大心血管疾病或脑血管疾病，包括纽约心脏病协会（NYHA）III级或IV级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、未控制的症状性心律失常、QTcF间期延长至>480毫秒，和/或在研究干预首次给药前6个月内发生其他严重心血管和脑血管疾病。
4. 在研究干预首次给药前2周内接受过既往系统性抗癌治疗或放疗，存在放疗相关毒性需要皮质类固醇治疗，和/或曾患放射性肺炎。
5. 注：允许针对非中枢神经系统疾病进行≤2周的姑息性放疗。末次放疗必须在研究干预首次给药前至少7天完成。
6. 在研究干预首次给药前4周内接受过任何其他研究性药物或研究性器械。
7. 目前正在参加另一项治疗性临床试验。禁止同时参加另一项治疗性临床试验或任何旨在影响抗癌治疗疗效的试验。
8. 既往接受过含拓扑异构酶1抑制剂的抗体药物偶联物（ADC）治疗。
9. 既往接受过伊立替康或拓扑替康治疗。
10. 既往接受过TROP2靶向ADC治疗。
11. 在研究干预首次给药前30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。允许接种灭活疫苗。
12. 在研究干预首次给药前2周内和研究治疗期间使用过强效细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）抑制剂或诱导剂。
13. 患有已知的其他恶性肿瘤，且在过去3年内进展或需要积极治疗。
14. 注：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（膀胱原位癌除外）且已接受可能治愈性切除的参与者不排除。
15. 注：患有低风险早期前列腺癌（T1-T2a，Gleason评分≤6，且PSA<10纳克/毫升）且以根治为目的治疗或在主动监测中疾病稳定的未治疗参与者不排除。
16. 患有已知的活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。既往接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是他们在研究筛选期间通过重复影像学检查确认至少4周内放射学稳定（即无进展证据）、临床稳定，且在研究干预首次给药前至少14天未需要类固醇治疗。
17. 患有需要系统性治疗的活动性感染，第4.1节允许的除外。
18. 对研究干预、其任何辅料和/或另一种生物疗法有严重过敏（≥3级）史。
19. 在研究干预首次给药前4周内接受过大手术或重大创伤性损伤。预期在研究干预治疗过程中需要进行大手术也属于排除标准。
20. 注：接受过大手术的参与者必须在开始研究干预前从手术的毒性和/或并发症中充分恢复。
21. 有（非感染性）肺炎/间质性肺病史且需要类固醇治疗，或当前患有肺炎/间质性肺病。
22. 有任何可能混淆研究结果或干扰参与者配合研究要求的能力的病史或当前证据、治疗、实验室异常或其他情况，使得参与不符合参与者的最佳利益。