Studio di Fase 2 di Sacituzumab Tirumotecan per il Trattamento del Carcinoma Squamoso Metastatico Refrattario o Non Resecabile dell'Ano/Retto

Criteri di eleggibilità

1. I partecipanti devono avere un carcinoma squamocellulare dell'ano o del retto confermato istologicamente o citologicamente, che sia metastatico o non resecabile a discrezione dello sperimentatore curante.
2. I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo lo standard RECIST versione 1.1 valutato dallo sperimentatore/radiologo del sito locale. Malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (il diametro più lungo da registrare per le lesioni non nodali e l'asse corto per le lesioni nodali) come ≥20 mm (≥2 cm) tramite radiografia del torace o come ≥10 mm (≥1 cm) con TC, risonanza magnetica o calibri tramite esame clinico. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata progressione in tali lesioni.
3. I partecipanti devono essere stati trattati con almeno una, ma non più di tre, precedenti linee di trattamento sistemico, inclusa precedente chemioterapia citotossica e immunoterapia, per SCC avanzato incurabile o metastatico del canale anale. La precedente chemioterapia citotossica per malattia metastatica non è richiesta per i partecipanti che sviluppano nuove lesioni metastatiche durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioradioterapia per malattia in stadio limitato.
4. I partecipanti devono avere ≥18 anni.
5. Stato di performance ECOG 0 o 1.
6. Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto. 7. Per i partecipanti maschi, se capaci di produrre spermatozoi, il partecipante accetta quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno il tempo necessario per eliminare l'intervento di studio dopo l'ultima dose di intervento di studio. La durata di tempo richiesta per continuare la contraccezione per Sacituzumab tirumotecan è di 120 giorni. o Astenersi dalla donazione di spermatozoi o Utilizzare un preservativo penieno/esterno quando si hanno rapporti penieno-vaginali con una non-partecipante in età fertile che non è attualmente incinta PIÙ l'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo (fare riferimento alla Sezione 14.3.3), poiché un preservativo potrebbe rompersi o perdere.

8. L'uso contraccettivo deve essere conforme alle normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. Se i requisiti contraccettivi nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi di studio sono più rigorosi dei requisiti sopra indicati, devono essere seguiti i requisiti dell'etichetta locale.

9. Nota: Se il partecipante è azoospermico (vasectomizzato o secondario a causa medica, documentato dalla revisione delle cartelle cliniche del partecipante, dall'esame medico o dall'intervista anamnestica da parte del personale del sito), non è richiesta contraccezione.

10. Per le partecipanti di sesso femminile, una partecipante assegnata sesso femminile alla nascita è eleggibile a partecipare se non è incinta o in allattamento, e almeno una delle seguenti condizioni si applica:

• Non è una POCBP, OPPURE o È una POCBP e:

  • Utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento dell'1% all'anno), con bassa dipendenza dall'utente, o è astinente dai rapporti penieno-vaginali come stile di vita preferito e abituale (astinente su base a lungo termine e persistente), come descritto nell'Appendice 4 durante il periodo di intervento e per almeno il tempo necessario per eliminare l'intervento di studio dopo l'ultima dose di intervento di studio. Il partecipante accetta di non donare ovociti (ova, ovociti) ad altri o congelare/conservare ovociti durante questo periodo a scopo riproduttivo. La durata di tempo richiesta per continuare la contraccezione per sacituzumab tirumotecan è di 210 giorni.
  • Lo sperimentatore dovrebbe valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (cioè, non conformità, recentemente iniziato) in relazione alla prima dose di intervento di studio. L'uso contraccettivo da parte delle POCBP dovrebbe essere conforme alle normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici. Se i requisiti contraccettivi nell'etichetta locale per uno qualsiasi degli interventi di studio sono più rigorosi dei requisiti sopra indicati, devono essere seguiti i requisiti dell'etichetta locale.
  • Ha un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urine o siero) come richiesto dalle normative locali entro 24 ore (per un test delle urine) o 72 ore (per un test del siero) prima della prima dose di intervento di studio. Se un test delle urine non può essere confermato negativo (ad esempio, un risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza sierologico. In tali casi, il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sierologico è positivo. Ulteriori requisiti per i test di gravidanza durante e dopo l'intervento di studio sono nella Sezione 6.3.1.
  • Si astiene dall'allattamento durante il periodo di intervento di studio e per almeno 10 giorni dopo l'intervento di studio.

  • L'anamnesi medica, la storia mestruale e l'attività sessuale recente sono state esaminate dallo sperimentatore per ridurre il rischio di inclusione di una POCBP con una gravidanza precoce non rilevata.

    11. Ha fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o la biopsia più recente ottenuta per escissione, incisione o escissione di una lesione tumorale da qualsiasi sito non precedentemente irradiato. Sono permessi tumori che sono cresciuti dopo precedente radioterapia. I siti dovrebbero seguire le linee guida locali riguardanti la raccolta di tessuto fresco. Il tessuto è richiesto per la determinazione dello stato TROP2 da parte del laboratorio centrale della società di supporto (Merck).

    12. I partecipanti che hanno EA dovuti a precedenti terapie antitumorali devono essersi ripresi fino a Grado ≤1 o al basale (tranne che per alopecia e vitiligine). I partecipanti con EA correlati all'endocrino che sono adeguatamente trattati con terapia ormonale sostitutiva sono eleggibili.

    13. Adeguata valutazione di laboratorio (entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento di studio), definita come:

• ANC ≥1.500/mcL
• Emoglobina ≥ 9,0 gm/dL
• Conta piastrinica ≥100.000/mcL
• Bilirubina totale ≤ 1,5x ~ limite superiore normale (ULN) istituzionale OPPURE bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x~ ULN (≤5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche)
• Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min

• INR o PT e aPTT ≤ 1,5x~ ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante purché PT o PTT sia nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

  • I criteri devono essere soddisfatti senza fattori stimolanti le colonie, dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati nelle precedenti 2 settimane.
  • I criteri devono essere soddisfatti senza supplementazione di albumina nelle ultime 72 ore.

  • La CrCl è calcolata con la formula di Cockcroft-Gault CrCl = [[140 - età (anni)] × peso (kg)] / [72 × Cr sierica (mg/dL) × 0,85 per le partecipanti di sesso femminile]. In alternativa, la CrCl può essere determinata da una raccolta di urine delle 24 ore.

    14. Essere disposto e in grado di rispettare le procedure di studio, i test di laboratorio e gli altri requisiti dello studio.

    15. I partecipanti infetti da HIV devono avere un HIV ben controllato con ART, definito come:

• Avere una conta di cellule T CD4+ ≥350 cellule/mm3 al momento dello screening
• Aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica, definita come livello di RNA dell'HIV confermato inferiore a 50 o al LLOQ utilizzando il test disponibile localmente, al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening
• Assenza di qualsiasi infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi

• Essere in regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o modifiche della dose, per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento e accettare di continuare l'ART per tutta la durata dello studio. Il regime ART non deve contenere alcun farmaco antiretrovirale che sia induttore/inibitore/substrato forte di CYP3A4. Fare riferimento a https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Si noti che questo elenco non è esaustivo e che gli sperimentatori dovrebbero rivedere l'etichetta approvata localmente per tutta la terapia concomitante per assicurarsi che non sia un induttore/inibitore/substrato forte di CYP3A4. Il test per l'HIV allo screening non è richiesto a meno che: o Ci sia una storia nota di infezione da HIV o Sia imposto dalle linee guida locali 16. I partecipanti che sono HBsAg positivi sono eleggibili se hanno ricevuto terapia antivirale per HBV per almeno 4 settimane e hanno carica virale HBV non rilevabile prima dell'inizio del trattamento. I partecipanti dovrebbero rimanere in terapia antivirale per tutto l'intervento di studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per HBV dopo il completamento dell'intervento di studio. Il test per l'epatite B allo screening non è richiesto a meno che: o Ci sia una storia nota di infezione da HBV o Sia imposto dalle linee guida locali 17. I partecipanti con una storia di infezione da HCV sono eleggibili se la carica virale HCV è non rilevabile allo screening. I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento. Il test per l'epatite C allo screening non è richiesto a meno che: o Ci sia una storia nota di infezione da HCV o Sia imposto dalle linee guida locali

Criteri di esclusione

1. Ha una storia documentata di sindrome dell'occhio secco grave, grave malattia delle ghiandole di Meibomio e/o blefarite, o grave malattia corneale che impedisce/ritarda la guarigione corneale.
2. Ha una malattia infiammatoria intestinale attiva che richiede farmaci immunosoppressivi o precedente storia di malattia infiammatoria intestinale (ad esempio, malattia di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica).
3. Ha una malattia cardiovascolare o cerebrovascolare significativa non controllata, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, aritmia sintomatica non controllata, prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 ms, e/o altra grave malattia cardiovascolare e cerebrovascolare entro 6 mesi prima della prima dose di intervento di studio.
4. Esposizione a precedente terapia antitumorale sistemica o radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose di intervento di studio, ha tossicità correlate alle radiazioni, richiede corticosteroidi, e/o ha avuto polmonite da radiazioni.
5. Nota: Sono permesse due settimane o meno di radioterapia palliativa per malattia non del SNC. L'ultimo trattamento radioterapico deve essere stato eseguito almeno 7 giorni prima della prima dose di intervento di studio.
6. Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale/i o dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose di intervento di studio.
7. È attualmente arruolato in un altro studio clinico terapeutico. L'arruolamento concomitante in un altro studio clinico terapeutico o qualsiasi studio progettato per influenzare l'efficacia della terapia antitumorale è vietato.
8. Trattamento precedente con un ADC contenente inibitore della topoisomerasi 1.
9. Trattamento precedente con irinotecan o topotecan.
10. Trattamento precedente con un ADC mirato a TROP2.
11. Ricezione di un vaccino vivo o vivo-attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di intervento di studio. È permessa la somministrazione di vaccini uccisi.
12. Trattamento con forti inibitori o induttori dell'enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 2 settimane prima della prima dose e durante il trattamento di studio.
13. Ha un'altra neoplasia maligna nota che è in progressione o ha richiesto trattamento attivo negli ultimi 3 anni.
14. Nota: I partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma squamocellulare della pelle o carcinoma in situ (escluso il carcinoma in situ della vescica) che hanno subito una resezione potenzialmente curativa non sono esclusi.
15. Nota: I partecipanti con carcinoma prostatico precoce a basso rischio (T1-T2a, punteggio di Gleason ≤6 e PSA <10 ng/mL) trattati con intento definitivo o non trattati in sorveglianza attiva con malattia stabile non sono esclusi.
16. Ha note metastasi attive del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano radiologicamente stabili (cioè, senza evidenza di progressione) per almeno 4 settimane come confermato da imaging ripetuto eseguito durante lo screening dello studio, siano clinicamente stabili e non abbiano richiesto trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose di intervento di studio.
17. Ha un'infezione attiva che richiede terapia sistemica diversa da quelle permesse nella Sezione 4.1.
18. Ipersensibilità grave (Gradi ≥3) all'intervento di studio, a uno qualsiasi dei loro eccipienti e/o a un'altra terapia biologica.
19. Ha subito un intervento chirurgico maggiore o un trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose di intervento di studio. L'anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento con l'intervento di studio è anche motivo di esclusione.
20. Nota: I partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore devono essersi adeguatamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento chirurgico prima di iniziare l'intervento di studio.
21. Ha una storia di polmonite/malattia interstiziale polmonare (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha attuale polmonite/malattia interstiziale polmonare.
22. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio o interferire con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio, tale che non sia nel migliore interesse del partecipante partecipare