Fase 2-studie av sacituzumab tirumotecan for behandling av refraktær metastatisk eller ikke-resekabel skivecellekarsinom i anus/rectum

Kvalifikasjonskriterier

1. Deltakere må ha histologisk eller cytologisk bekreftet platteneppelcarcinom i anus eller rektum som er metastatisk eller uoperabel etter behandlende leges vurdering.
2. Deltakere må ha målbar sykdom i henhold til standard RECIST versjon 1.1 vurdert av lokal stedsundersøker/radiologi. Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved røntgen av brystet eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare hvis progresjon er påvist i slike lesjoner.
3. Deltakere må ha blitt behandlet med minst én, men ikke mer enn tre, tidligere linje(r) av systemisk behandling, inkludert tidligere cytotoksisk kjemoterapi og immunterapi, for uhelbredelig avansert eller metastatisk SCC i analkanalen. Tidligere cytotoksisk kjemoterapi for metastatisk sykdom er ikke påkrevd for deltakere som utvikler nye metastatiske lesjoner under eller innen 6 måneder etter fullført kjemostråling for begrenset-stadie sykdom.
4. Deltakere må være ≥18 år gamle.
5. ECOG ytelsesstatus 0 eller 1.
6. Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. 7. For mannlige deltakere, hvis de er i stand til å produsere sæd, samtykker deltakeren til følgende under intervensjonsperioden og i minst den tiden som trengs for å eliminere studieintervensjonen etter siste dose av studieintervensjon. Tiden som kreves for å fortsette prevensjon for Sacituzumab tirumotecan er 120 dager. o Avstår fra å donere sæd o Bruker penisk/ekstern kondom ved penil-vaginal samleie med en ikke-deltaker med fruktbarhetspotensial som ikke er gravid for øyeblikket PLUSS partnerens bruk av en ekstra prevensjonsmetode (se seksjon 14.3.3), da en kondom kan briste eller lekke.

8. Prevensjonsbruk bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier. Hvis prevensjonskravene i lokal merkevare for noen av studieintervensjonene er strengere enn kravene ovenfor, skal de lokale merkevarekravene følges.

9. Merk: Hvis deltakeren er azoosperm (vasektomert eller sekundært til medisinsk årsak, dokumentert fra stedspersonalets gjennomgang av deltakerens medisinske journaler, medisinsk undersøkelse eller medisinsk historieintervju), kreves ingen prevensjon.

10. For kvinnelige deltakere, en deltaker tildelt kvinnelig kjønn ved fødsel er kvalifisert til å delta hvis ikke gravid eller ammende, og minst én av følgende betingelser gjelder:

• Er ikke en POCBP, ELLER ELLER o Er en POCBP og:

  • Bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en fiaskorate på 1% per år), med lav brukeravhengighet, eller er avholdende fra penil-vaginal samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og vedvarende), som beskrevet i Vedlegg 4 under intervensjonsperioden og i minst den tiden som trengs for å eliminere studieintervensjonen etter siste dose av studieintervensjon. Deltakeren samtykker i ikke å donere egg (ovum, eggceller) til andre eller fryse/lagre egg i denne perioden med det formål å reprodusere. Tiden som kreves for å fortsette prevensjon for sacituzumab tirumotecan er 210 dager.
  • Undersøkeren bør evaluere potensialet for prevensjonsmetodefiasko (dvs. manglende etterlevelse, nylig innledet) i forhold til første dose av studieintervensjon. Prevensjonsbruk av POCBPer bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier. Hvis prevensjonskravene i lokal merkevare for noen av studieintervensjonene er strengere enn kravene ovenfor, skal de lokale merkevarekravene følges.
  • Har en negativ svært følsom graviditetstest (urin eller serum) som kreves av lokale forskrifter innen 24 timer (for urintest) eller 72 timer (for serumtest) før første dose av studieintervensjon. Hvis en urintest ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), kreves en serumgraviditetstest. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse hvis serumgraviditetsresultatet er positivt. Ytterligere krav til graviditetstesting under og etter studieintervensjon er i seksjon 6.3.1.
  • Avstår fra amming under studieintervensjonsperioden og i minst 10 dager etter studieintervensjon.

  • Medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet er blitt gjennomgått av undersøkeren for å redusere risikoen for inkludering av en POCBP med en tidlig uoppdaget graviditet.

    11. Har gitt et arkivtumørvevsprøve eller nyligst innhentet kjerne-, insisjons- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon fra ethvert sted som ikke tidligere er bestrålt. Tumorer som har vokst etter tidligere stråleterapi er tillatt. Steder bør følge lokale retningslinjer angående innsamling av ferskt vev. Veven kreves for bestemmelse av TROP2-status av støtteselskapets (Merck) sentrallaboratorium.

    12. Deltakere som har bivirkninger på grunn av tidligere kreftbehandlinger må ha kommet seg til grad ≤1 eller utgangsnivå (unntatt hårtap og vitiligo). Deltakere med endokrinrelaterte bivirkninger som er tilstrekkelig behandlet med hormonerstattende terapi er kvalifiserte.

    13. Tilstrekkelig laboratorievurdering (innen 10 dager før start av studieintervensjon), definert som:

• ANC ≥1 500/mcL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Plateletteller ≥100 000/mcL
• Totalt bilirubin ≤1,5× ~ institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5×~ ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)
• Kreatininclearance (CrCl) ≥30 mL/min

• INR eller PT og aPTT ≤1,5×~ ULN med mindre deltaker mottar antikoagulantterapi så lenge PT eller PTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantia

  • Kriteriene må oppfylles uten kolonistimulerende faktorer, erytropoetinavhengighet og uten pRBC-transfusjon innen de foregående 2 ukene.
  • Kriteriene må oppfylles uten albumin-tilskudd innen de siste 72 timene.

  • CrCl beregnes med Cockcroft-Gault CrCl-formel = [[140 - alder (år)] × vekt (kg)] / [72 × serum Cr (mg/dL) × 0,85 for kvinnelige deltakere]. Som et alternativ kan CrCl bestemmes fra en 24-timers urinsamling.

    14. Være villig og i stand til å følge studiens prosedyrer, laboratorietester og andre krav i studien.

    15. HIV-infiserte deltakere må ha godt kontrollert HIV på ART, definert som:

• Å ha et CD4+ T-celleantall ≥350 celler/mm³ ved screeningtidspunktet
• Å ha oppnådd og opprettholdt virologisk undertrykkelse, definert som bekreftet HIV-RNA-nivå under 50 eller LLOQ ved bruk av lokalt tilgjengelig assay, ved screeningtidspunktet og i minst 12 uker før screening
• Fravær av noen AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner de siste 12 månedene

• Å være på et stabilt regime, uten endringer i medisiner eller dosejustering, i minst 4 uker før behandlingsstart og samtykke til å fortsette ART gjennom hele studien. ART-regimet må ikke inneholde noen antiretrovirale medisiner som er sterke CYP3A4-indusatorer/hemmere/substrater. Se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Vær oppmerksom på at denne listen ikke er uttømmende og at undersøkere bør gjennomgå den lokalt godkjente merkevaren for all samtidig terapi for å sikre at den ikke er en sterk induktor/hemmer/substrat av CYP3A4. HIV-testing ved screening er ikke påkrevd med mindre:

  • Det er en kjent historie med HIV-infeksjon
  • Pålagt av lokale retningslinjer 16. Deltakere som er HBsAg-positive er kvalifiserte hvis de har mottatt HBV-antiviral terapi i minst 4 uker og har umålbart HBV-viruslast før behandlingsstart. Deltakere bør forbli på antiviral terapi gjennom hele studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV-antiviral terapi etter fullført studieintervensjon. Hepatitt B-testing ved screening er ikke påkrevd med mindre: o Det er en kjent historie med HBV-infeksjon o Pålagt av lokale retningslinjer 17. Deltakere med en historie med HCV-infeksjon er kvalifiserte hvis HCV-viruslast er umålbart ved screening. Deltakere må ha fullført kurativ antiviral terapi minst 4 uker før behandlingsstart. Hepatitt C-testing ved screening er ikke påkrevd med mindre: o Det er en kjent historie med HCV-infeksjon o Pålagt av lokal retningslinje

Eksklusjonskriterier

1. Har en historie med dokumentert alvorlig tørr øyesyndrom, alvorlig Meiboms kjertelsykdom og/eller blefaritt, eller alvorlig hornhinnesykdom som forhindrer/forsinker hornhinnelenking.
2. Har aktiv inflammatorisk tarmsykdom som krever immunsuppresiv medisinering eller tidligere historie eller inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kronisk diaré).
3. Har ukontrollert, betydelig kardiovaskulær sykdom eller cerebrovaskulær sykdom, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, ukontrollert symptomatisk arytmi, forlengelse av QTcF-intervall til >480 ms, og/eller annen alvorlig kardiovaskulær og cerebrovaskulær sykdom innen 6 måneder før første dose av studieintervensjon.
4. Eksponering for tidligere systemisk kreftbehandling eller stråleterapi innen 2 uker før første dose av studieintervensjon, har strålingsrelaterte toksisiteter, krever kortikosteroider, og/eller har hatt strålingspneumonitt.
5. Merk: To uker eller mindre av palliativ stråleterapi for ikke-CNS-sykdom er tillatt. Siste stråleterapibehandling må ha blitt utført minst 7 dager før første dose av studieintervensjon.
6. Mottak av noen andre undersøkelsesmidler eller undersøkelsesenheter innen 4 uker før første dose av studieintervensjon.
7. Er for tiden påmeldt en annen terapeutisk klinisk studie. Samtidig påmelding på en annen terapeutisk klinisk studie eller noen studie designet for å påvirke effekten av kreftbehandling er forbudt.
8. Tidligere behandling med et topoisomerase 1-hemmerinneholdende ADC.
9. Tidligere behandling med irinotekan eller topotekan.
10. Tidligere behandling med et TROP2-målsatt ADC.
11. Mottak av en levende eller levende-attenuert vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
12. Behandling med sterke hemmer eller induktorer av cytochrom P450 3A4-enzym (CYP3A4) innen 2 uker før første dose og under studiens behandling.
13. Har en kjent ytterligere malignitet som progresjonerer eller har krevd aktiv behandling de siste 3 årene.
14. Merk: Deltakere med basalcellecarcinom i huden, platteneppelcarcinom i huden eller carcinoma in situ (unntatt carcinoma in situ i blæren) som har gjennomgått potensielt kurativ reseksjon er ikke ekskludert.
15. Merk: Deltakere med lavrisiko tidligstadie prostatakreft (T1-T2a, Gleason-score ≤6, og PSA <10 ng/mL) enten behandlet med definitiv intensjon eller ubehandlet i aktiv overvåkning med stabil sykdom er ikke ekskludert.
16. Har kjent aktiv CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjerne-metastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile (dvs. uten tegn på progresjon) i minst 4 uker som bekreftet av gjentatt avbildning utført under studie screening, er klinisk stabile, og ikke har krevd steroidebehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
17. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi annet enn de tillatte i seksjon 4.1.
18. Alvorlig overfølsomhet (grader ≥3) mot studieintervensjon, noen av deres hjelpestoffer, og/eller mot en annen biologisk terapi.
19. Har hatt større kirurgi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før første dose av studieintervensjon. Forventning om behov for større kirurgi under behandlingsforløpet med studieintervensjon er også ekskluderende.
20. Merk: Deltakere som gjennomgikk større kirurgi må ha tilstrekkelig kommet seg fra toksisitet og/eller komplikasjoner fra kirurgien før start av studieintervensjon.
21. Har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
22. Historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi, laboratorieavvik, eller annen omstendighet som kan forvirre resultatene av studien eller forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med studiens krav, slik at det ikke er i deltakerens beste interesse å delta