Фаза 2 клинического исследования сацитузумаба тирумотекана для лечения рефрактерного метастатического или неоперабельного плоскоклеточного рака ануса/прямой кишки

Критерии включения

1. Участники должны иметь гистологически или цитологически подтверждённую плоскоклеточную карциному ануса или прямой кишки, которая является метастатической или нерезектабельной на усмотрение лечащего исследователя.
2. Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии со стандартом RECIST версии 1.1 по оценке местного исследователя/радиолога. Измеримое заболевание определяется как наличие хотя бы одного очага, который можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр для внеузловых очагов и короткая ось для узловых очагов) как ≥20 мм (≥2 см) при рентгенографии грудной клетки или как ≥10 мм (≥1 см) при КТ, МРТ или клиническом обследовании с помощью калипера. Очаги, расположенные в ранее облучённой области, считаются измеримыми, если в них была продемонстрирована прогрессия.
3. Участники должны были получить как минимум одну, но не более трёх, предыдущих линий системного лечения, включая предшествующую цитотоксическую химиотерапию и иммунотерапию, по поводу неизлечимого распространённого или метастатического плоскоклеточного рака анального канала. Предшествующая цитотоксическая химиотерапия по поводу метастатического заболевания не требуется для участников, у которых новые метастатические очаги развились во время или в течение 6 месяцев после завершения химиолучевой терапии по поводу ограниченной стадии заболевания.
4. Участники должны быть в возрасте ≥18 лет.
5. Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1.
6. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. 7. Для участников мужского пола, если они способны производить сперму, участник соглашается на следующее в течение периода вмешательства и как минимум в течение времени, необходимого для элиминации исследуемого вмешательства после последней дозы исследуемого вмешательства. Продолжительность времени, необходимого для продолжения контрацепции для Сацитузумаба тирумотекана, составляет 120 дней. ○ Воздерживается от донорства спермы ○ Использует презерватив при половом акте с партнёром, не являющимся участником исследования и имеющим потенциал к деторождению, который в настоящее время не беременен, ПЛЮС партнёр использует дополнительный метод контрацепции (см. раздел 14.3.3), поскольку презерватив может порваться или протечь.

8. Использование контрацепции должно соответствовать местным нормативным актам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований. Если требования к контрацепции в местной инструкции по применению для любого из исследуемых вмешательств являются более строгими, чем указанные выше требования, следует соблюдать требования местной инструкции.

9. Примечание: Если у участника азооспермия (вазэктомия или вторичная по медицинской причине, задокументированная на основании изучения медицинских записей участника, медицинского осмотра или сбора медицинского анамнеза персоналом исследовательского центра), контрацепция не требуется.

10. Для участниц женского пола, участница, отнесённая к женскому полу при рождении, имеет право на участие, если она не беременна и не кормит грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

• Не является ПОКДП (лицом с потенциалом к деторождению), ИЛИ ○ Является ПОКДП и:

  • Использует высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач 1% в год), с низкой зависимостью от пользователя, или воздерживается от половых контактов как предпочитаемый и обычный образ жизни (долгосрочное и постоянное воздержание), как описано в Приложении 4, в течение периода вмешательства и как минимум в течение времени, необходимого для элиминации исследуемого вмешательства после последней дозы исследуемого вмешательства. Участница соглашается не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) другим лицам и не замораживать/хранить яйцеклетки в течение этого периода для целей репродукции. Продолжительность времени, необходимого для продолжения контрацепции для сацитузумаба тирумотекана, составляет 210 дней.
  • Исследователь должен оценить вероятность неудачи метода контрацепции (например, несоблюдение, недавнее начало) по отношению к первой дозе исследуемого вмешательства. Использование контрацепции ПОКДП должно соответствовать местным нормативным актам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований. Если требования к контрацепции в местной инструкции по применению для любого из исследуемых вмешательств являются более строгими, чем указанные выше требования, следует соблюдать требования местной инструкции.
  • Имеет отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка), требуемый местными нормативными актами, в течение 24 часов (для анализа мочи) или 72 часов (для анализа сыворотки) до первой дозы исследуемого вмешательства. Если результат анализа мочи не может быть подтверждён как отрицательный (например, неоднозначный результат), требуется анализ сыворотки на беременность. В таких случаях участница должна быть исключена из участия, если результат анализа сыворотки на беременность положительный. Дополнительные требования к тестированию на беременность во время и после исследуемого вмешательства приведены в разделе 6.3.1.
  • Воздерживается от грудного вскармливания в течение периода исследуемого вмешательства и как минимум в течение 10 дней после исследуемого вмешательства.

  • Медицинский анамнез, менструальный анамнез и недавняя половая активность были изучены исследователем для снижения риска включения ПОКДП с ранней невыявленной беременностью.

    11. Предоставил архивный образец опухолевой ткани или наиболее недавно полученную кор-биопсию, инцизионную или эксцизионную биопсию опухолевого очага из любого места, не подвергавшегося ранее облучению. Опухоли, которые выросли после предыдущей лучевой терапии, допускаются. Центры должны следовать местным рекомендациям по сбору свежей ткани. Ткань требуется для определения статуса TROP2 в центральной лаборатории компании-спонсора (Merck).

    12. Участники, у которых есть НЯ (нежелательные явления) из-за предыдущей противоопухолевой терапии, должны были восстановиться до степени ≤1 или исходного уровня (за исключением алопеции и витилиго). Участники с эндокринными НЯ, которые адекватно лечатся заместительной гормональной терапией, имеют право на участие.

    13. Адекватные лабораторные показатели (в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства), определяемые как:

• АЧН ≥1,500/мкл
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл
• Количество тромбоцитов ≥100,000/мкл
• Общий билирубин ≤1,5x ~ верхней границы нормы (ВГН) учреждения ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
• АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤2,5x~ ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)
• Клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин

• МНО или ПВ и АЧТВ ≤1,5x~ ВГН, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов

  • Критерии должны быть выполнены без использования колониестимулирующих факторов, зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитов в предшествующие 2 недели.
  • Критерии должны быть выполнены без введения альбумина в последние 72 часа.

  • КК рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта: КК = [[140 - возраст (лет)] × вес (кг)] / [72 × сывороточный креатинин (мг/дл) × 0,85 для участниц женского пола]. В качестве альтернативы КК может быть определён по 24-часовому сбору мочи.

    14. Быть готовым и способным соблюдать процедуры исследования, лабораторные тесты и другие требования исследования.

    15. Участники, инфицированные ВИЧ, должны иметь хорошо контролируемый ВИЧ на АРТ, определяемый как:

• Наличие количества CD4+ T-клеток ≥350 клеток/мм³ на момент скрининга
• Достижение и поддержание вирусологической супрессии, определяемой как подтверждённый уровень РНК ВИЧ ниже 50 или НОО (нижний предел определения) с использованием локально доступного анализа, на момент скрининга и как минимум в течение 12 недель до скрининга
• Отсутствие любых оппортунистических инфекций, определяющих СПИД, в течение последних 12 месяцев

• Нахождение на стабильной схеме, без изменений препаратов или коррекции дозы, как минимум в течение 4 недель до начала лечения и согласие продолжать АРТ на протяжении всего исследования. Схема АРТ не должна содержать каких-либо антиретровирусных препаратов, являющихся сильными индукторами/ингибиторами/субстратами CYP3A4. См. https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Обратите внимание, что этот список не является исчерпывающим, и исследователи должны ознакомиться с локально утверждённой инструкцией по применению для всей сопутствующей терапии, чтобы убедиться, что она не является сильным индуктором/ингибитором/субстратом CYP3A4. Тестирование на ВИЧ при скрининге не требуется, если:

  • Известен анамнез ВИЧ-инфекции
  • Требуется местными нормативами 16. Участники, которые являются HBsAg-положительными, имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию по поводу ВГВ как минимум в течение 4 недель и имеют неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до начала лечения. Участники должны продолжать противовирусную терапию на протяжении всего исследуемого вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследуемого вмешательства. Тестирование на гепатит B при скрининге не требуется, если: ○ Известен анамнез ВГВ-инфекции ○ Требуется местными нормативами 17. Участники с анамнезом ВГС-инфекции имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС неопределяема при скрининге. Участники должны были завершить радикальную противовирусную терапию как минимум за 4 недели до начала лечения. Тестирование на гепатит C при скрининге не требуется, если: ○ Известен анамнез ВГС-инфекции ○ Требуется местными нормативами

Критерии исключения

1. Имеет анамнез документально подтверждённого тяжёлого синдрома сухого глаза, тяжёлого заболевания мейбомиевых желёз и/или блефарита, или тяжёлого заболевания роговицы, которое препятствует/задерживает заживление роговицы.
2. Имеет активное воспалительное заболевание кишечника, требующее иммуносупрессивной терапии, или предыдущий анамнез воспалительного заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея).
3. Имеет неконтролируемое значительное сердечно-сосудистое заболевание или цереброваскулярное заболевание, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, неконтролируемую симптоматическую аритмию, удлинение интервала QTcF >480 мс и/или другие серьёзные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
4. Воздействие предшествующей системной противоопухолевой терапии или лучевой терапии в течение 2 недель до первой дозы исследуемого вмешательства, наличие токсичности, связанной с облучением, требующей кортикостероидов, и/или наличие лучевого пневмонита.
5. Примечание: Допускается паллиативная лучевая терапия по поводу вне-ЦНС заболевания продолжительностью две недели или менее. Последнее лучевое лечение должно было быть проведено как минимум за 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
6. Получение любого другого исследуемого агента(ов) или исследуемого устройства в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
7. В настоящее время участвует в другом терапевтическом клиническом исследовании. Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании или любом исследовании, предназначенном для влияния на эффективность противоопухолевой терапии, запрещено.
8. Предшествующее лечение ADC (антитело-лекарственным конъюгатом), содержащим ингибитор топоизомеразы 1.
9. Предшествующее лечение иринотеканом или топотеканом.
10. Предшествующее лечение ADC, нацеленным на TROP2.
11. Получение живой или живой ослабленной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Введение убитых вакцин разрешено.
12. Лечение сильными ингибиторами или индукторами фермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 2 недель до первой дозы и во время исследования.
13. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет.
14. Примечание: Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ (за исключением карциномы in situ мочевого пузыря), которые подверглись потенциально радикальной резекции, не исключаются.
15. Примечание: Участники с низкорисковым ранним раком предстательной железы (T1-T2a, оценка по Глисону ≤6, и ПСА <10 нг/мл), либо пролеченным с радикальной целью, либо нелеченным при активном наблюдении со стабильным заболеванием, не исключаются.
16. Имеет известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они являются рентгенологически стабильными (т.е. без признаков прогрессирования) как минимум в течение 4 недель, что подтверждено повторной визуализацией, проведённой во время скрининга исследования, клинически стабильны и не требовали лечения стероидами как минимум в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
17. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии, кроме разрешённых в разделе 4.1.
18. Тяжёлая гиперчувствительность (степень ≥3) к исследуемому вмешательству, любому из его вспомогательных веществ и/или к другой биологической терапии.
19. Перенёс большую хирургическую операцию или значительную травму в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Ожидание необходимости в большой хирургической операции в ходе лечения исследуемым вмешательством также является критерием исключения.
20. Примечание: Участники, перенёсшие большую операцию, должны были адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений операции до начала исследуемого вмешательства.
21. Имеет анамнез (неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания лёгких, потребовавшего стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание лёгких.
22. Анамнез или текущие данные любого состояния, терапии, лабораторной аномалии или других обстоятельств, которые могут исказить результаты исследования или помешать способности участника сотрудничать с требованиями исследования, таким образом, что участие не отвечает наилучшим интересам участника.