Badanie fazy 2 z zastosowaniem sacituzumabu tirumotecanu w leczeniu opornego przerzutowego lub nieresekcyjnego raka płaskonabłonkowego odbytu/odbytnicy

Kryteria kwalifikowalności

1. Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka płaskonabłonkowego odbytu lub odbytnicy, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny według uznania prowadzącego badacza.
2. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie ze standardem RECIST w wersji 1.1 ocenianą przez lokalnego badacza/radiologa. Mierzalna choroba jest zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania dla zmian innych niż węzłowe i krótka oś dla zmian węzłowych) jako ≥20 mm (≥2 cm) w RTG klatki piersiowej lub jako ≥10 mm (≥1 cm) w TK, MRI lub za pomocą suwmiarki w badaniu klinicznym. Zmiany zlokalizowane w obszarze wcześniej napromienianym są uznawane za mierzalne, jeśli wykazano progresję w takich zmianach.
3. Uczestnicy muszą być leczeni co najmniej jedną, ale nie więcej niż trzema, wcześniejszymi liniami leczenia systemowego, w tym wcześniejszą chemioterapią cytotoksyczną i immunoterapią, z powodu nieuleczalnego zaawansowanego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego kanału odbytu. Wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna z powodu choroby przerzutowej nie jest wymagana dla uczestników, u których rozwinęły się nowe zmiany przerzutowe podczas lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioradioterapii z powodu choroby o ograniczonym stadium.
4. Uczestnicy muszą mieć ≥18 lat.
5. Stan sprawności ECOG 0 lub 1.
6. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody. 7. Dla uczestników płci męskiej, jeśli zdolnych do produkcji plemników, uczestnik zgadza się na następujące podczas okresu interwencji i przez co najmniej czas potrzebny do eliminacji interwencji badawczej po ostatniej dawce interwencji badawczej. Czas wymagany do kontynuacji antykoncepcji dla Sacituzumab tirumotecan wynosi 120 dni. o Powstrzymuje się od oddawania nasienia o Używa prezerwatywy penilnej/zewnętrznej podczas stosunku płciowego z partnerką niebędącą uczestniczką badania o potencjale rozrodczym, która nie jest obecnie w ciąży, PLUS partnerka używa dodatkowej metody antykoncepcji (patrz Sekcja 14.3.3), ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać.

8. Stosowanie antykoncepcji powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych. Jeśli wymagania dotyczące antykoncepcji w lokalnej ulotce dla jakiejkolwiek z interwencji badawczych są bardziej rygorystyczne niż wymagania powyższe, należy przestrzegać wymagań lokalnej ulotki.

9. Uwaga: Jeśli uczestnik jest azoospermikiem (po wazektomii lub wtórnie z przyczyn medycznych, udokumentowane na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej uczestnika, badania lekarskiego lub wywiadu medycznego przez personel ośrodka), antykoncepcja nie jest wymagana.

10. Dla uczestniczek płci żeńskiej, uczestniczka przypisana płci żeńskiej przy urodzeniu jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z następujących warunków:

• Nie jest POCBP, LUB o Jest POCBP i:

  • Stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (z wskaźnikiem niepowodzenia 1% rocznie), o niskiej zależności od użytkownika, lub powstrzymuje się od stosunku płciowego jako preferowanego i zwyczajowego stylu życia (powstrzymująca się długoterminowo i konsekwentnie), jak opisano w Załączniku 4 podczas okresu interwencji i przez co najmniej czas potrzebny do eliminacji interwencji badawczej po ostatniej dawce interwencji badawczej. Uczestniczka zgadza się nie oddawać komórek jajowych innym ani nie zamrażać/przechowywać komórek jajowych w tym okresie w celu reprodukcji. Czas wymagany do kontynuacji antykoncepcji dla sacituzumab tirumotecan wynosi 210 dni.
  • Badacz powinien ocenić potencjał niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. nieprzestrzeganie, niedawno rozpoczęte) w odniesieniu do pierwszej dawki interwencji badawczej. Stosowanie antykoncepcji przez POCBP powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych. Jeśli wymagania dotyczące antykoncepcji w lokalnej ulotce dla jakiejkolwiek z interwencji badawczych są bardziej rygorystyczne niż wymagania powyższe, należy przestrzegać wymagań lokalnej ulotki.
  • Ma ujemny wysoce czuły test ciążowy (mocz lub surowica) zgodnie z wymaganiami lokalnych przepisów w ciągu 24 godzin (dla testu moczu) lub 72 godzin (dla testu surowicy) przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Jeśli test moczu nie może zostać potwierdzony jako ujemny (np. niejednoznaczny wynik), wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach uczestniczka musi zostać wykluczona z udziału, jeśli wynik testu ciążowego z surowicy jest pozytywny. Dodatkowe wymagania dotyczące testów ciążowych podczas i po interwencji badawczej znajdują się w Sekcji 6.3.1.
  • Powstrzymuje się od karmienia piersią podczas okresu interwencji badawczej i przez co najmniej 10 dni po interwencji badawczej.

  • Wywiad medyczny, menstruacyjny i ostatnia aktywność seksualna zostały przejrzane przez badacza w celu zmniejszenia ryzyka włączenia POCBP z wczesną, niewykrytą ciążą.

    11. Dostarczyła archiwalną próbkę tkanki nowotworowej lub najnowszą biopsję rdzeniową, nacinającą lub wycinającą zmiany nowotworowej z dowolnego miejsca niebędącego wcześniej napromienianym. Guzy, które urosły po wcześniejszej radioterapii, są dozwolone. Ośrodki powinny przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących pobierania świeżej tkanki. Tkanka jest wymagana do określenia statusu TROP2 przez centralne laboratorium firmy wspierającej (Merck).

    12. Uczestnicy, którzy mają działania niepożądane z powodu wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, muszą mieć je ustąpione do stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej (z wyjątkiem łysienia i bielactwa). Uczestnicy z działaniami niepożądanymi związanymi z układem hormonalnym, którzy są odpowiednio leczeni terapią zastępczą hormonów, są uprawnieni.

    13. Prawidłowa ocena laboratoryjna (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej), zdefiniowana jako:

• ANC ≥1,500/mcL
• Hemoglobina ≥ 9.0 gm/dL
• Płytki krwi ≥100,000/mcL
• Całkowita bilirubina ≤ 1.5x ~ górna granica normy (ULN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ULN dla uczestników z poziomem całkowitej bilirubiny >1.5 × ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5x~ ULN (≤5 × ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
• Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 mL/min

• INR lub PT i aPTT ≤ 1.5x~ ULN chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów

  • Kryteria muszą być spełnione bez czynników stymulujących tworzenie kolonii, zależności od erytropoetyny i bez transfuzji pRBC w ciągu poprzednich 2 tygodni.
  • Kryteria muszą być spełnione bez suplementacji albuminą w ciągu ostatnich 72 godzin.

  • CrCl jest obliczane według wzoru Cockcrofta-Gaulta CrCl = [[140 - wiek (lata)] × waga (kg)] / [72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dL) × 0.85 dla uczestniczek płci żeńskiej]. Alternatywnie, CrCl można określić na podstawie 24-godzinnego zbiórki moczu.

    14. Być chętnym i zdolnym do przestrzegania procedur badania, testów laboratoryjnych i innych wymagań badania.

    15. Uczestnicy zakażeni HIV muszą mieć dobrze kontrolowane zakażenie HIV na ART, zdefiniowane jako:

• Posiadanie liczby komórek T CD4+ ≥350 komórek/mm3 w czasie badania przesiewowego
• Osiągnięcie i utrzymanie supresji wirusologicznej, zdefiniowanej jako potwierdzony poziom RNA HIV poniżej 50 lub LLOQ przy użyciu lokalnie dostępnego testu, w czasie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym
• Brak jakichkolwiek oportunistycznych infekcji definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy

• Bycie na stabilnym schemacie, bez zmian leków lub modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i zgoda na kontynuację ART przez całe badanie. Schemat ART nie może zawierać żadnych leków antyretrowirusowych, które są silnymi induktorami/inhibitorami/substratami CYP3A4. Odniesienie do https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Należy pamiętać, że ta lista nie jest wyczerpująca i badacze powinni przejrzeć lokalnie zatwierdzoną ulotkę dla wszystkich terapii towarzyszących, aby upewnić się, że nie jest to silny induktor/inhibitor/substrat CYP3A4. Testowanie na HIV podczas badania przesiewowego nie jest wymagane, chyba że:

  • Istnieje znana historia zakażenia HIV
  • Wymagane przez lokalne wytyczne 16. Uczestnicy, którzy są HBsAg dodatni, są uprawnieni, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową przeciwko HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed rozpoczęciem leczenia. Uczestnicy powinni pozostawać na terapii przeciwwirusowej przez całą interwencję badawczą i przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących terapii przeciwwirusowej przeciwko HBV po zakończeniu interwencji badawczej. Testowanie na wirusowe zapalenie wątroby typu B podczas badania przesiewowego nie jest wymagane, chyba że: o Istnieje znana historia zakażenia HBV o Wymagane przez lokalne wytyczne 17. Uczestnicy z historią zakażenia HCV są uprawnieni, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badania przesiewowego. Uczestnicy muszą ukończyć terapię przeciwwirusową o działaniu leczniczym co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. Testowanie na wirusowe zapalenie wątroby typu C podczas badania przesiewowego nie jest wymagane, chyba że: o Istnieje znana historia zakażenia HCV o Wymagane przez lokalne wytyczne

Kryteria wykluczenia

1. Ma historię udokumentowanego ciężkiego zespołu suchego oka, ciężkiej choroby gruczołów Meiboma i/lub zapalenia powiek, lub ciężkiej choroby rogówki, która uniemożliwia/opóźnia gojenie rogówki.
2. Ma aktywną chorobę zapalną jelit wymagającą leczenia immunosupresyjnego lub wcześniejszą historię choroby zapalnej jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka).
3. Ma niekontrolowaną, istotną chorobę sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową, w tym niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, niekontrolowaną objawową arytmię, wydłużenie odstępu QTcF do >480 ms i/lub inną poważną chorobę sercowo-naczyniową i mózgowo-naczyniową w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
4. Ekspozycja na wcześniejszą systemową terapię przeciwnowotworową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej, ma toksyczność związaną z napromienianiem wymagającą kortykosteroidów i/lub miała popromienne zapalenie płuc.
5. Uwaga: Dozwolone jest 2 tygodnie lub mniej radioterapii paliatywnej z powodu choroby innych niż OUN. Ostatnie leczenie radioterapią musiało być wykonane co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
6. Otrzymanie jakiegokolwiek innego środka badawczego lub urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
7. Jest obecnie zapisany na innym terapeutycznym badaniu klinicznym. Równoczesne zapisanie na inne terapeutyczne badanie kliniczne lub jakiekolwiek badanie mające na celu wpływanie na skuteczność terapii przeciwnowotworowej jest zabronione.
8. Wcześniejsze leczenie ADC zawierającym inhibitor topoizomerazy 1.
9. Wcześniejsze leczenie irynotekanem lub topotekanem.
10. Wcześniejsze leczenie ADC ukierunkowanym na TROP2.
11. Otrzymanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Podanie zabitych szczepionek jest dozwolone.
12. Leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką i podczas leczenia badawczego.
13. Ma znany dodatkowy nowotwór, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.
14. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego), którzy przeszli potencjalnie leczącą resekcję, nie są wykluczeni.
15. Uwaga: Uczestnicy z niskiego ryzyka wczesnym rakiem prostaty (T1-T2a, wynik Gleasona ≤6 i PSA <10 ng/mL) leczeni z intencją radykalną lub nieleczoni w aktywnej obserwacji ze stabilną chorobą nie są wykluczeni.
16. Ma znane aktywne przerzuty do OUN i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o charakterze rakowym. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, pod warunkiem że są stabilni radiologicznie (tj. bez dowodów progresji) przez co najmniej 4 tygodnie potwierdzone powtórnym obrazowaniem wykonanym podczas badania przesiewowego, są stabilni klinicznie i nie wymagali leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
17. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia systemowego innych niż dozwolone w Sekcji 4.1.
18. Cieżka nadwrażliwość (stopnie ≥3) na interwencję badawczą, którykolwiek z ich składników pomocniczych i/lub na inną terapię biologiczną.
19. Przeszedł poważną operację lub znaczną urazową kontuzję w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Przewidywanie potrzeby poważnej operacji podczas leczenia interwencją badawczą również wyklucza.
20. Uwaga: Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację, muszą odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań po operacji przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
21. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/choroby śródmiąższowej płuc, które wymagało steroidów lub ma obecne zapalenie płuc/chorobę śródmiąższową płuc.
22. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii, nieprawidłowości laboratoryjnej lub innej okoliczności, które mogłyby zafałszować wyniki badania lub zakłócić zdolność uczestnika do współpracy z wymaganiami badania, tak że udział nie leży w najlepszym interesie uczestnika.