Fase 2-onderzoek naar sacituzumab tirumotecan voor de behandeling van refractair gemetastaseerd of onresectabel plaveiselcelcarcinoom van de anus/rectum

Selectiecriteria

1. Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom van de anus of het rectum hebben dat volgens het oordeel van de behandelend onderzoeker gemetastaseerd of onresectabel is.
2. Deelnemers moeten volgens de standaard RECIST versie 1.1, beoordeeld door de lokale site-onderzoeker/radiologie, meetbare ziekte hebben. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die in ten minste één dimensie nauwkeurig kan worden gemeten (langste diameter voor niet-nodulaire laesies en korte as voor nodulaire laesies) als ≥20 mm (≥2 cm) op een thoraxfoto of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat bij klinisch onderzoek. Laesies in een eerder bestraald gebied worden als meetbaar beschouwd als er progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
3. Deelnemers moeten zijn behandeld met ten minste één, maar niet meer dan drie, eerdere lijnen systemische behandeling, inclusief eerdere cytotoxische chemotherapie en immunotherapie, voor ongeneeslijk gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de anale kanaal. Eerdere cytotoxische chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte is niet vereist voor deelnemers die nieuwe gemetastaseerde laesies ontwikkelen tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van chemoradiatie voor gelokaliseerde ziekte.
4. Deelnemers moeten ≥18 jaar oud zijn.
5. ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
6. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen. 7. Voor mannelijke deelnemers, indien in staat sperma te produceren, stemt de deelnemer tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste de tijd die nodig is om de studie-interventie na de laatste dosis studie-interventie te elimineren, in met het volgende. De vereiste tijd om anticonceptie voor Sacituzumab tirumotecan voort te zetten is 120 dagen. o Onthoudt zich van sperma doneren o Gebruikt een peniele/externe condoom bij peniele-vaginale geslachtsgemeenschap met een niet-deelnemer met vruchtbaarheidspotentieel die niet zwanger is PLUS partner gebruikt een aanvullende anticonceptiemethode (zie Sectie 14.3.3), aangezien een condoom kan breken of lekken.

8. Anticonceptiegebruik moet in overeenstemming zijn met lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische studies. Als de anticonceptie-eisen in de lokale bijsluiter voor een van de studie-interventies strenger zijn dan de bovenstaande eisen, moeten de lokale bijsluiter-eisen worden gevolgd.

9. Opmerking: Als de deelnemer azoöspermisch is (gevasectomiseerd of secundair aan een medische oorzaak, gedocumenteerd door beoordeling van de medische dossiers, medisch onderzoek of medische geschiedenis door het site-personeel), is geen anticonceptie vereist.

10. Voor vrouwelijke deelnemers: een deelnemer die bij de geboorte als vrouwelijk geslacht is toegewezen, is geschikt om deel te nemen als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en aan ten minste één van de volgende voorwaarden voldoet:

• Is geen POCBP, OF OF o Is een POCBP en:

  • Gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van 1% per jaar), met lage gebruikersafhankelijkheid, of onthoudt zich van peniele-vaginale geslachtsgemeenschap als hun voorkeur en gebruikelijke levensstijl (langdurig en aanhoudend onthoudend), zoals beschreven in Bijlage 4 tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste de tijd die nodig is om de studie-interventie na de laatste dosis studie-interventie te elimineren. De deelnemer stemt ermee in om gedurende deze periode geen eicellen (eicellen, oöcyten) aan anderen te doneren of eicellen te bevriezen/op te slaan voor reproductiedoeleinden. De vereiste tijd om anticonceptie voor sacituzumab tirumotecan voort te zetten is 210 dagen.
  • De onderzoeker moet het potentieel voor falen van de anticonceptiemethode (bijv. niet-naleving, recent gestart) evalueren in relatie tot de eerste dosis studie-interventie. Anticonceptiegebruik door POCBP's moet in overeenstemming zijn met lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische studies. Als de anticonceptie-eisen in de lokale bijsluiter voor een van de studie-interventies strenger zijn dan de bovenstaande eisen, moeten de lokale bijsluiter-eisen worden gevolgd.
  • Heeft een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest (urine of serum) zoals vereist door lokale regelgeving binnen 24 uur (voor een urinetest) of 72 uur (voor een serumtest) voor de eerste dosis studie-interventie. Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijv. een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het serumzwangerschapsresultaat positief is. Aanvullende vereisten voor zwangerschapstesten tijdens en na studie-interventie staan in Sectie 6.3.1.
  • Onthoudt zich van borstvoeding geven tijdens de studie-interventieperiode en gedurende ten minste 10 dagen na studie-interventie.

  • Medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit zijn door de onderzoeker beoordeeld om het risico op inclusie van een POCBP met een vroeg onopgemerkte zwangerschap te verminderen.

    11. Heeft een archief tumorweefselmonster of meest recent verkregen kern-, incisie- of excisiebiopt van een tumorlaesie van elke locatie die niet eerder is bestraald, verstrekt. Tumoren die na eerdere radiotherapie zijn gegroeid, zijn toegestaan. Sites moeten lokale richtlijnen volgen met betrekking tot verse weefselverzameling. Weefsel is vereist voor de bepaling van TROP2-status door het centrale laboratorium van het ondersteunende bedrijf (Merck).

    12. Deelnemers die bijwerkingen hebben als gevolg van eerdere antikankertherapieën moeten zijn hersteld tot Graad ≤1 of baseline (behalve alopecia en vitiligo). Deelnemers met endocriene gerelateerde bijwerkingen die adequaat worden behandeld met hormoonvervangende therapie zijn geschikt.

    13. Adequate laboratoriumevaluatie (binnen 10 dagen voor de start van studie-interventie), gedefinieerd als:

• ANC ≥1.500/mcL
• Hemoglobine ≥ 9,0 gm/dL
• Bloedplaatjesaantal ≥100.000/mcL
• Totaal bilirubine ≤ 1,5x ~ institutionele bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinespiegels >1,5 × ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x~ ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen)
• Creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 mL/min

• INR of PT en aPTT ≤ 1,5x~ ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt

  • Criteria moeten worden gehaald zonder koloniestimulerende factoren, erytropoëtine-afhankelijkheid en zonder pRBC-transfusie binnen de voorgaande 2 weken.
  • Criteria moeten worden gehaald zonder albuminesuppletie binnen de laatste 72 uur.

  • CrCl wordt berekend met de Cockcroft-Gault CrCl-formule = [[140 - leeftijd (jaren)] × gewicht (kg)] / [72 × serum Cr (mg/dL) × 0,85 voor vrouwelijke deelnemers]. Als alternatief kan CrCl worden bepaald uit een 24-uurs urineverzameling.

    14. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan studievoorwaarden, laboratoriumtests en andere vereisten van de studie.

    15. HIV-geïnfecteerde deelnemers moeten goed gecontroleerd HIV hebben op ART, gedefinieerd als:

• Een CD4+ T-celaantal ≥350 cellen/mm3 hebben op het moment van screening
• Virologische suppressie hebben bereikt en behouden, gedefinieerd als bevestigd HIV-RNA-niveau onder 50 of de LLOQ met behulp van de lokaal beschikbare assay, op het moment van screening en gedurende ten minste 12 weken voor screening
• Afwezigheid van AIDS-definiërende opportunistische infecties in de afgelopen 12 maanden

• Op een stabiel regime zijn, zonder veranderingen in medicijnen of dosisaanpassing, gedurende ten minste 4 weken voor start van de behandeling en akkoord gaan met het voortzetten van ART gedurende de studie. Het ART-regime mag geen antiretrovirale medicijnen bevatten die sterke CYP3A4-inducers/remmers/substraten zijn. Raadpleeg https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Houd er rekening mee dat deze lijst niet uitputtend is en dat onderzoekers de lokaal goedgekeurde bijsluiter voor alle concomitante therapie moeten beoordelen om ervoor te zorgen dat het geen sterke inducer/remmer/substraat van CYP3A4 is. HIV-testen bij screening is niet vereist tenzij:

  • Er een bekende geschiedenis van HIV-infectie is
  • Vereist door lokale richtlijnen 16. Deelnemers die HBsAg-positief zijn, zijn geschikt als ze ten minste 4 weken HBV-antivirale therapie hebben ontvangen en een ondetecteerbare HBV-virale load hebben voor start van de behandeling. Deelnemers moeten antivirale therapie voortzetten gedurende de studie-interventie en lokale richtlijnen volgen voor HBV-antivirale therapie na voltooiing van studie-interventie. Hepatitis B-testen bij screening is niet vereist tenzij: o Er een bekende geschiedenis van HBV-infectie is o Vereist door lokale richtlijnen 17. Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie zijn geschikt als HCV-virale load ondetecteerbaar is bij screening. Deelnemers moeten ten minste 4 weken voor start van de behandeling curatieve antivirale therapie hebben voltooid. Hepatitis C-testen bij screening is niet vereist tenzij: o Er een bekende geschiedenis van HCV-infectie is o Vereist door lokale richtlijn

Uitsluitingscriteria

1. Heeft een voorgeschiedenis van gedocumenteerd ernstig droge ogen-syndroom, ernstige Meibomklierziekte en/of blefaritis, of ernstige hoornvliesziekte die hoornvliesgenezing voorkomt/vertraagt.
2. Heeft actieve inflammatoire darmziekte die immunosuppressieve medicatie vereist of eerdere voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree).
3. Heeft ongecontroleerde, significante cardiovasculaire ziekte of cerebrovasculaire ziekte, waaronder New York Heart Association Klasse III of IV congestief hartfalen, instabiele angina, myocardinfarct, ongecontroleerde symptomatische aritmie, verlenging van QTcF-interval tot >480 ms, en/of andere ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekte binnen 6 maanden voor de eerste dosis studie-interventie.
4. Blootstelling aan eerdere systemische antikankertherapie of radiotherapie binnen 2 weken voor de eerste dosis studie-interventie, heeft stralingsgerelateerde toxiciteiten die corticosteroïden vereisen, en/of heeft stralingspneumonitis gehad.
5. Opmerking: Twee weken of minder palliatieve radiotherapie voor niet-CZS-ziekte is toegestaan. De laatste radiotherapiebehandeling moet ten minste 7 dagen voor de eerste dosis studie-interventie zijn uitgevoerd.
6. Ontvangst van enig ander onderzoek(s)middel of onderzoeksapparaat binnen 4 weken voor de eerste dosis studie-interventie.
7. Is momenteel ingeschreven in een andere therapeutische klinische studie. Gelijktijdige inschrijving in een andere therapeutische klinische studie of elke studie die is ontworpen om de werkzaamheid van antikankertherapie te beïnvloeden, is verboden.
8. Eerdere behandeling met een topoisomerase 1-remmer-bevattende ADC.
9. Eerdere behandeling met irinotecan of topotecan.
10. Eerdere behandeling met een TROP2-gericht ADC.
11. Ontvangst van een levend of levend-verzwakt vaccin binnen 30 dagen voor de eerste dosis studie-interventie. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
12. Behandeling met sterke remmers of inducers van cytochroom P450 3A4-enzym (CYP3A4) binnen 2 weken voor de eerste dosis en tijdens de studiebehandeling.
13. Heeft een bekende aanvullende maligniteit die progressief is of actieve behandeling heeft vereist in de afgelopen 3 jaar.
14. Opmerking: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (exclusief carcinoma in situ van de blaas) die een potentieel curatieve resectie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
15. Opmerking: Deelnemers met laag-risico vroeg stadium prostaatkanker (T1-T2a, Gleason-score ≤6, en PSA <10 ng/mL) die met definitieve intentie zijn behandeld of onbehandeld in actieve surveillance met stabiele ziekte, worden niet uitgesloten.
16. Heeft bekende actieve CNS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen mits ze radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder aanwijzingen voor progressie) gedurende ten minste 4 weken zoals bevestigd door herhaalde beeldvorming uitgevoerd tijdens studiescreening, klinisch stabiel zijn en geen steroïdenbehandeling hebben vereist gedurende ten minste 14 dagen voor de eerste dosis studie-interventie.
17. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist anders dan toegestaan in Sectie 4.1.
18. Ernstige overgevoeligheid (Graad ≥3) voor studie-interventie, een van hun hulpstoffen, en/of voor een andere biologische therapie.
19. Heeft een grote operatie of significant traumatisch letsel ondergaan binnen 4 weken voor de eerste dosis studie-interventie. Anticipatie op de behoefte aan een grote operatie tijdens de behandeling met studie-interventie is ook uitsluitend.
20. Opmerking: Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan, moeten voldoende zijn hersteld van toxiciteit en/of complicaties van de operatie voordat ze met studie-interventie beginnen.
21. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte die steroïden vereiste of heeft huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
22. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van elke aandoening, therapie, laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren of deelnemers vermogen om samen te werken met de vereisten van de studie zou kunnen verstoren, zodat het niet in het beste belang van de deelnemer is om deel te nemen