Estudo de Fase 2 do Sacituzumab Tirumotecan para o Tratamento do Carcinoma de Células Escamosas do Ânus/Reto Metastático Refratário ou Não Ressecável

Critérios de Elegibilidade

1. Os participantes devem ter carcinoma de células escamosas do ânus ou do reto confirmado histológica ou citologicamente, que seja metastático ou irressecável, conforme critério do investigador tratante.
2. Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com o padrão RECIST versão 1.1, conforme avaliado pelo investigador/radiologia do local. Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (o maior diâmetro a ser registado para lesões não nodais e o eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografia torácica ou como ≥10 mm (≥1 cm) com TC, RM, ou paquímetro por exame clínico. Lesões situadas numa área previamente irradiada são consideradas mensuráveis se tiver sido demonstrada progressão nessas lesões.
3. Os participantes devem ter sido tratados com pelo menos uma, mas não mais de três, linha(s) prévia(s) de tratamento sistémico, incluindo quimioterapia citotóxica prévia e imunoterapia, para carcinoma de células escamosas do canal anal avançado ou metastático incurável. Quimioterapia citotóxica prévia para doença metastática não é necessária para participantes que desenvolvem novas lesões metastáticas durante ou dentro de 6 meses após a conclusão de quimiorradiação para doença em estadio limitado.
4. Os participantes devem ter ≥18 anos de idade.
5. Estado de desempenho ECOG 0 ou 1.
6. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. 7. Para participantes do sexo masculino, se capazes de produzir espermatozoides, o participante concorda com o seguinte durante o período de intervenção e durante pelo menos o tempo necessário para eliminar a intervenção do estudo após a última dose da intervenção do estudo. O tempo necessário para continuar a contraceção para Sacituzumab tirumotecan é de 120 dias. o Abster-se de doar espermatozoides o Utilizar um preservativo peniano/externo quando tiver relações sexuais peniano-vaginais com uma não participante com potencial de engravidar que não esteja atualmente grávida MAIS uso de um método contracetivo adicional pela parceira (consultar Secção 14.3.3), pois um preservativo pode partir ou ter fugas.

8. O uso de contraceção deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contraceção para aqueles que participam em estudos clínicos. Se os requisitos de contraceção no rótulo local para qualquer das intervenções do estudo forem mais rigorosos do que os requisitos acima, os requisitos do rótulo local devem ser seguidos.

9. Nota: Se o participante for azoospérmico (vasectomizado ou secundário a causa médica, documentado a partir da revisão dos registos médicos do participante, exame médico ou entrevista de história médica pelo pessoal do local), não é necessária contraceção.

10. Para participantes do sexo feminino, uma participante atribuída ao sexo feminino à nascença é elegível para participar se não estiver grávida ou a amamentar, e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

• Não é uma POCBP, OU OU o É uma POCBP e:

  • Utiliza um método contracetivo altamente eficaz (com uma taxa de falha de 1% por ano), com baixa dependência do utilizador, ou abstém-se de relações sexuais peniano-vaginais como estilo de vida preferido e habitual (abstinente a longo prazo e de forma persistente), conforme descrito no Apêndice 4 durante o período de intervenção e durante pelo menos o tempo necessário para eliminar a intervenção do estudo após a última dose da intervenção do estudo. O participante concorda em não doar óvulos (ova, oócitos) a outros ou congelar/armazenar óvulos durante este período para fins de reprodução. O tempo necessário para continuar a contraceção para sacituzumab tirumotecan é de 210 dias.
  • O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contracetivo (ou seja, não conformidade, recentemente iniciado) em relação à primeira dose da intervenção do estudo. O uso de contraceção por POCBPs deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contraceção para aqueles que participam em estudos clínicos. Se os requisitos de contraceção no rótulo local para qualquer das intervenções do estudo forem mais rigorosos do que os requisitos acima, os requisitos do rótulo local devem ser seguidos.
  • Tem um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro) conforme exigido pelos regulamentos locais dentro de 24 horas (para teste de urina) ou 72 horas (para teste de soro) antes da primeira dose da intervenção do estudo. Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez no soro. Nesses casos, o participante deve ser excluído da participação se o resultado do teste de gravidez no soro for positivo. Requisitos adicionais para testes de gravidez durante e após a intervenção do estudo estão na Secção 6.3.1.
  • Abstém-se de amamentar durante o período de intervenção do estudo e durante pelo menos 10 dias após a intervenção do estudo.

  • História médica, história menstrual e atividade sexual recente foram revistas pelo investigador para diminuir o risco de inclusão de uma POCBP com uma gravidez precoce não detetada.

    11. Forneceu uma amostra de tecido tumoral arquivado ou biópsia por agulha grossa, incisional ou excisional mais recentemente obtida de uma lesão tumoral de qualquer local não previamente irradiado. Tumores que cresceram após radioterapia prévia são permitidos. Os locais devem seguir as diretrizes locais relativas à recolha de tecido fresco. É necessário tecido para determinação do estado de TROP2 pelo laboratório central da empresa suportadora (Merck).

    12. Participantes que tenham EAs devido a terapias anticancerígenas anteriores devem ter recuperado para Grau ≤1 ou linha de base (exceto para alopecia e vitiligo). Participantes com EAs relacionados com o sistema endócrino que estejam adequadamente tratados com terapia de reposição hormonal são elegíveis.

    13. Avaliação laboratorial adequada (dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo), definida como:

• ANC ≥1.500/mcL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Contagem de plaquetas ≥100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤1,5x ~ limite superior normal (LSN) institucional OU bilirrubina direta ≤LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5x ~ LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)
• Clearance de creatinina (CrCl) ≥30 mL/min

• INR ou TP e TTPa ≤1,5x ~ LSN, a menos que o participante esteja a receber terapia anticoagulante, desde que o TP ou TTPa esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido dos anticoagulantes

  • Os critérios devem ser cumpridos sem fatores estimuladores de colónias, dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias nas 2 semanas anteriores.
  • Os critérios devem ser cumpridos sem suplementação de albumina nas últimas 72 horas.

  • CrCl é calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault CrCl = [[140 - idade (anos)] × peso (kg)] / [72 × Cr sérica (mg/dL) × 0,85 para participantes do sexo feminino]. Como alternativa, o CrCl pode ser determinado a partir de uma recolha de urina de 24 horas.

    14. Estar disposto e ser capaz de cumprir os procedimentos do estudo, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.

    15. Participantes infetados pelo VIH devem ter VIH bem controlado em TARV, definido como:

• Ter uma contagem de células T CD4+ ≥350 células/mm3 no momento do rastreio
• Ter alcançado e mantido supressão virológica, definida como nível de ARN do VIH confirmado abaixo de 50 ou do LLD utilizando o ensaio disponível localmente, no momento do rastreio e durante pelo menos 12 semanas antes do rastreio
• Ausência de qualquer infeção oportunista definidora de SIDA nos últimos 12 meses

• Estar num regime estável, sem alterações de medicamentos ou modificação de dose, durante pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento e concordar em continuar TARV durante todo o estudo. O regime de TARV não deve conter quaisquer medicamentos antirretrovirais que sejam indutores/inibidores/substratos fortes do CYP3A4. Consultar https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Por favor, note que esta lista não é exaustiva e que os investigadores devem rever o rótulo aprovado localmente para todas as terapias concomitantes para garantir que não seja um indutor/inibidor/substrato forte do CYP3A4. O teste do VIH no rastreio não é necessário, a menos que: o Haja um historial conhecido de infeção pelo VIH o Seja exigido por diretrizes locais 16. Participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para VHB durante pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral de VHB indetetável antes do início do tratamento. Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral para VHB após a conclusão da intervenção do estudo. O teste da hepatite B no rastreio não é necessário, a menos que: o Haja um historial conhecido de infeção por VHB o Seja exigido por diretrizes locais 17. Participantes com historial de infeção por VHC são elegíveis se a carga viral do VHC for indetetável no rastreio. Os participantes devem ter completado terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento. O teste da hepatite C no rastreio não é necessário, a menos que: o Haja um historial conhecido de infeção por VHC o Seja exigido por diretrizes locais

Critérios de Exclusão

1. Ter historial documentado de síndrome de olho seco grave, doença grave da glândula de Meibómio e/ou blefarite, ou doença corneal grave que impeça/atrase a cicatrização corneal.
2. Ter doença inflamatória intestinal ativa que requeira medicação imunossupressora ou historial prévio de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica).
3. Ter doença cardiovascular ou cerebrovascular significativa não controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque, angina instável, enfarte do miocárdio, arritmia sintomática não controlada, prolongamento do intervalo QTcF para >480 ms, e/ou outra doença cardiovascular e cerebrovascular grave dentro de 6 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
4. Exposição a terapia anticancerígena sistémica prévia ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo, ter toxicidades relacionadas com radiação, requerendo corticosteroides, e/ou ter tido pneumonite por radiação.
5. Nota: Duas semanas ou menos de radioterapia paliativa para doença não do SNC é permitida. O último tratamento de radioterapia deve ter sido realizado pelo menos 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
6. Receção de qualquer outro agente(s) investigacional ou dispositivo investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
7. Estar atualmente inscrito noutro ensaio clínico terapêutico. Inscrição simultânea noutro ensaio clínico terapêutico ou qualquer ensaio concebido para impactar a eficácia da terapia anticancerígena é proibida.
8. Tratamento prévio com um ADC contendo inibidor da topoisomerase 1.
9. Tratamento prévio com irinotecano ou topotecano.
10. Tratamento prévio com um ADC direcionado a TROP2.
11. Receção de uma vacina viva ou viva-atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas inativadas é permitida.
12. Tratamento com inibidores ou indutores fortes da enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 2 semanas antes da primeira dose e durante o tratamento do estudo.
13. Ter uma neoplasia maligna adicional conhecida que esteja em progressão ou tenha requerido tratamento ativo nos últimos 3 anos.
14. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma in situ (excluindo carcinoma in situ da bexiga) que tenham sido submetidos a ressecção potencialmente curativa não são excluídos.
15. Nota: Participantes com cancro da próstata em estadio inicial de baixo risco (T1-T2a, pontuação de Gleason ≤6 e PSA <10 ng/mL) tratados com intenção definitiva ou não tratados em vigilância ativa com doença estável não são excluídos.
16. Ter metástases do SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis (ou seja, sem evidência de progressão) durante pelo menos 4 semanas, conforme confirmado por imagem repetida realizada durante o rastreio do estudo, estejam clinicamente estáveis e não tenham requerido tratamento com esteroides durante pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
17. Ter uma infeção ativa que requeira terapia sistémica diferente daquelas permitidas na Secção 4.1.
18. Hipersensibilidade grave (Graus ≥3) à intervenção do estudo, a qualquer dos seus excipientes e/ou a outra terapia biológica.
19. Ter sido submetido a cirurgia maior ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Antecipação da necessidade de cirurgia maior durante o curso do tratamento com a intervenção do estudo também é excludente.
20. Nota: Participantes que foram submetidos a cirurgia maior devem ter recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo.
21. Ter historial de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que tenha requerido esteroides ou ter pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
22. Historial ou evidência atual de qualquer condição, terapia, anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo ou interferir com a capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo, de tal forma que não seja do melhor interesse do participante participar.