Fáze 2 klinického hodnocení přípravku Sacituzumab Tirumotecan pro léčbu refrakterního metastatického nebo neresekovatelného spinocelulárního karcinomu anu/konečníku

Kritéria způsobilosti

1. Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený dlaždicobuněčný karcinom análního kanálu nebo konečníku, který je podle posouzení ošetřujícího vyšetřovatele metastatický nebo neoperabilní.
2. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle standardu RECIST verze 1.1, jak posoudí místní vyšetřovatel/radiologie. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamenává pro nelymfatické léze a krátká osa pro lymfatické léze) jako ≥20 mm (≥2 cm) pomocí rentgenu hrudníku nebo jako ≥10 mm (≥1 cm) pomocí CT, MRI nebo kaliperů při klinickém vyšetření. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti jsou považovány za měřitelné, pokud v nich byla prokázána progrese.
3. Účastníci musí být léčeni alespoň jednou, ale ne více než třemi, předchozími liniemi systémové léčby, včetně předchozí cytotoxické chemoterapie a imunoterapie, pro nevyléčitelné pokročilé nebo metastatické SCC análního kanálu. Předchozí cytotoxická chemoterapie pro metastatické onemocnění není vyžadována u účastníků, u kterých se během nebo do 6 měsíců po ukončení chemoradioterapie pro onemocnění s omezeným rozsahem objeví nové metastatické léze.
4. Účastníci musí být starší 18 let.
5. ECOG výkonnostní status 0 nebo 1.
6. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. 7. Pro mužské účastníky, pokud jsou schopni produkovat spermie, účastník souhlasí s následujícím během intervenčního období a po dobu alespoň potřebnou k eliminaci studie po poslední dávce studie. Doba potřebná k pokračování v antikoncepci pro Sacituzumab tirumotecan je 120 dní. o Zdržuje se darování spermií o Používá penilní/vnější kondom při penilně-vaginálním styku s neúčastníkem, který nemá reprodukční potenciál a není aktuálně těhotný, PLUS partner používá další antikoncepční metodu (viz oddíl 14.3.3), protože kondom se může roztrhnout nebo protékat.

8. Používání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Pokud jsou požadavky na antikoncepci v místním příbalovém letáku pro kteroukoli ze studijních intervencí přísnější než výše uvedené požadavky, je třeba dodržovat místní požadavky.

9. Poznámka: Pokud je účastník azoospermický (vazektomovaný nebo v důsledku lékařské příčiny, doloženo z přezkumu lékařské dokumentace účastníka, lékařského vyšetření nebo rozhovoru o anamnéze ze strany personálu pracoviště), není antikoncepce vyžadována.

10. Pro ženské účastníky je účastník přiřazený ženskému pohlaví při narození způsobilý účastnit se, pokud není těhotná ani nekojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

• Není POCBP, NEBO NEBO o Je POCBP a:

  • Používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání 1 % ročně), s nízkou uživatelskou závislostí, nebo se zdržuje penilně-vaginálního styku jako jejich preferovaný a obvyklý životní styl (abstinentní dlouhodobě a trvale), jak je popsáno v Dodatku 4 během intervenčního období a po dobu alespoň potřebnou k eliminaci studie po poslední dávce studie. Účastník souhlasí, že během tohoto období nebude darovat vajíčka (ova, oocyty) jiným ani je zmrazovat/skladovat za účelem reprodukce. Doba potřebná k pokračování v antikoncepci pro sacituzumab tirumotecan je 210 dní.
  • Vyšetřovatel by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (tj. nedodržování, nedávné zahájení) ve vztahu k první dávce studie. Používání antikoncepce POCBP by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Pokud jsou požadavky na antikoncepci v místním příbalovém letáku pro kteroukoli ze studijních intervencí přísnější než výše uvedené požadavky, je třeba dodržovat místní požadavky.
  • Má negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum) podle místních předpisů do 24 hodin (pro močový test) nebo 72 hodin (pro sérový test) před první dávkou studie. Pokud nelze potvrdit negativitu močového testu (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test. V takových případech musí být účastník vyloučen z účasti, pokud je výsledek sérového těhotenství pozitivní. Další požadavky na těhotenské testy během a po studii jsou v oddíle 6.3.1.
  • Zdržuje se kojení během období studie a po dobu alespoň 10 dnů po studii.

  • Lékařská anamnéza, menstruační anamnéza a nedávná sexuální aktivita byly přezkoumány vyšetřovatelem, aby se snížilo riziko zařazení POCBP s časným nezjištěným těhotenstvím.

    11. Poskytl archivovaný vzorek nádorové tkáně nebo nejnověji získanou punkční, incizní nebo excizní biopsii nádorové léze z jakéhokoli místa, které nebylo dříve ozářeno. Nádory, které po předchozí radioterapii rostly, jsou povoleny. Pracoviště by měla dodržovat místní pokyny týkající se odběru čerstvé tkáně. Tkáň je vyžadována pro stanovení stavu TROP2 centrální laboratoří podpůrné společnosti (Merck).

    12. Účastníci, kteří mají nežádoucí účinky v důsledku předchozí protinádorové terapie, se musí zotavit na stupeň ≤1 nebo na výchozí hodnotu (s výjimkou alopecie a vitiliga). Účastníci s endokrinně souvisejícími nežádoucími účinky, kteří jsou adekvátně léčeni hormonální substituční terapií, jsou způsobilí.

    13. Přiměřené laboratorní vyšetření (do 10 dnů před zahájením studie), definované jako:

• ANC ≥1 500/mcL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Počet krevních destiček ≥100 000/mcL
• Celkový bilirubin ≤1,5× ~ institucionální horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5 × ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5× ~ ULN (≤5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
• Clearance kreatininu (CrCl) ≥30 mL/min

• INR nebo PT a aPTT ≤1,5× ~ ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační terapii, pokud PT nebo PTT je v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií

  • Kritéria musí být splněna bez růstových faktorů kolonií, závislosti na erytropoetinu a bez transfúze pRBC v předchozích 2 týdnech.
  • Kritéria musí být splněna bez suplementace albuminem v posledních 72 hodinách.

  • CrCl se vypočítá pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce CrCl = [[140 - věk (roky)] × hmotnost (kg)] / [72 × sérový Cr (mg/dL) × 0,85 pro ženské účastníky]. Jako alternativa lze CrCl stanovit z 24hodinového sběru moči.

    14. Být ochoten a schopen dodržovat studijní postupy, laboratorní testy a další požadavky studie.

    15. HIV pozitivní účastníci musí mít dobře kontrolovanou HIV na ART, definováno jako:

• Mít počet CD4+ T-lymfocytů ≥350 buněk/mm³ v době screeningu
• Dosáhnout a udržovat virologickou supresi, definovanou jako potvrzená hladina HIV RNA pod 50 nebo LLOQ pomocí místně dostupného testu, v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem
• Nepřítomnost jakýchkoli oportunních infekcí definujících AIDS v posledních 12 měsících

• Být na stabilním režimu, bez změn léků nebo úprav dávky, po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením léčby a souhlasit s pokračováním ART po celou dobu studie. Režim ART nesmí obsahovat žádná antiretrovirová léčiva, která jsou silnými induktory/inhibitory/substráty CYP3A4. Viz https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Upozorňujeme, že tento seznam není vyčerpávající a vyšetřovatelé by měli přezkoumat místně schválený příbalový leták pro veškerou souběžnou terapii, aby zajistili, že se nejedná o silný induktor/inhibitor/substrát CYP3A4. Testování na HIV při screeningu není vyžadováno, pokud: o Není známá anamnéza infekce HIV o Není vyžadováno místními pokyny 16. Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu HBV po dobu alespoň 4 týdnů a mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV před zahájením léčby. Účastníci by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu studie a dodržovat místní pokyny pro antivirovou léčbu HBV po ukončení studie. Testování na hepatitidu B při screeningu není vyžadováno, pokud: o Není známá anamnéza infekce HBV o Není vyžadováno místními pokyny 17. Účastníci s anamnézou infekce HCV jsou způsobilí, pokud je virová zátěž HCV při screeningu nedetekovatelná. Účastníci musí mít dokončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před zahájením léčby. Testování na hepatitidu C při screeningu není vyžadováno, pokud: o Není známá anamnéza infekce HCV o Není vyžadováno místními pokyny

Vylučovací kritéria

1. Má anamnézu dokumentovaného těžkého syndromu suchého oka, těžkého onemocnění Meibomových žláz a/nebo blefaritidy nebo těžkého onemocnění rohovky, které brání/oddaluje hojení rohovky.
2. Má aktivní zánětlivé onemocnění střev vyžadující imunosupresivní léčbu nebo předchozí anamnézu zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem).
3. Má nekontrolované významné kardiovaskulární onemocnění nebo cerebrovaskulární onemocnění, včetně městnavého srdečního selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, nekontrolované symptomatické arytmie, prodloužení intervalu QTcF na >480 ms a/nebo jiného závažného kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního onemocnění do 6 měsíců před první dávkou studie.
4. Expozice předchozí systémové protinádorové terapii nebo radioterapii do 2 týdnů před první dávkou studie, má radiační toxicitu vyžadující kortikosteroidy a/nebo měl radiační pneumonitidu.
5. Poznámka: Dva týdny nebo méně paliativní radioterapie pro onemocnění mimo CNS je povoleno. Poslední radioterapeutická léčba musí být provedena alespoň 7 dní před první dávkou studie.
6. Příjem jakéhokoli jiného investigačního přípravku nebo investigačního zařízení do 4 týdnů před první dávkou studie.
7. Je aktuálně zařazen do jiné terapeutické klinické studie. Souběžné zařazení do jiné terapeutické klinické studie nebo jakékoli studie určené k ovlivnění účinnosti protinádorové terapie je zakázáno.
8. Předchozí léčba ADC obsahující inhibitor topoizomerázy 1.
9. Předchozí léčba irinotekanem nebo topotekanem.
10. Předchozí léčba ADC cílenou na TROP2.
11. Příjem živé nebo živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studie. Podávání usmrcených vakcín je povoleno.
12. Léčba silnými inhibitory nebo induktory enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) do 2 týdnů před první dávkou a během studijní léčby.
13. Má známý další maligní nádor, který progreduje nebo vyžadoval aktivní léčbu v posledních 3 letech.
14. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, dlaždicobuněčným karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře), kteří podstoupili potenciálně kurativní resekci, nejsou vyloučeni.
15. Poznámka: Účastníci s nízkorizikovým časným stadiem karcinomu prostaty (T1-T2a, Gleason skóre ≤6 a PSA <10 ng/mL) léčeného s kurativním záměrem nebo neléčeného v aktivním sledování se stabilním onemocněním nejsou vyloučeni.
16. Má známé aktivní metastázy CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými metastázami mozku se mohou účastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní (tj. bez známek progrese) po dobu alespoň 4 týdnů, jak potvrdí opakované zobrazování provedené během screeningu studie, jsou klinicky stabilní a nevyžadovali léčbu steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studie.
17. Má aktivní infekci vyžadující systémovou terapii jinou než ty povolené v oddíle 4.1.
18. Těžká přecitlivělost (stupně ≥3) na studii, na kteroukoli z jejich pomocných látek a/nebo na jinou biologickou terapii.
19. Podstoupil velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů před první dávkou studie. Očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během léčby studií je také vylučující.
20. Poznámka: Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok, se musí před zahájením studie dostatečně zotavit z toxicity a/nebo komplikací po operaci.
21. Má anamnézu (neinfekční) pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má aktuální pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
22. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie, laboratorní abnormality nebo jiné okolnosti, která by mohla zkreslit výsledky studie nebo narušit schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie, takže není v nejlepším zájmu účastníka se účastnit