Fas 2-studie av Sacituzumab Tirumotecan för behandling av refraktär metastatisk eller oresekabel skivepitelcarcinom i anus/rectum

Urvalskriterier

1. Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad skivepitelcancer i anus eller rektum som är metastaserad eller oresekabel enligt behandlande läkares bedömning.
2. Deltagarna måste ha mätbar sjukdom enligt standard RECIST version 1.1 som bedöms av lokal platsansvarig läkare/radiologi. Mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodala lesioner) som ≥20 mm (≥2 cm) med röntgen av bröstkorgen eller som ≥10 mm (≥1 cm) med DT-skanning, MR eller klinisk undersökning med tumstock. Lesioner som ligger i ett tidigare bestrålat område anses vara mätbara om progression har visats i sådana lesioner.
3. Deltagarna måste ha behandlats med minst en, men högst tre, tidigare systembehandlingar, inklusive tidigare cytotoxisk kemoterapi och immunterapi, för obotlig avancerad eller metastaserad SCC i analkanalen. Tidigare cytotoxisk kemoterapi för metastaserad sjukdom krävs inte för deltagare som utvecklar nya metastaser under eller inom 6 månader efter avslutad kemoradiation för begränsad sjukdom.
4. Deltagarna måste vara ≥18 år gamla.
5. ECOG prestandastatus 0 eller 1.
6. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument. 7. För manliga deltagare, om kapabla att producera spermier, samtycker deltagaren till följande under interventionsperioden och under minst den tid som krävs för att eliminera studieinterventionen efter den sista dosen av studieintervention. Den tid som krävs för att fortsätta med preventivmedel för Sacituzumab tirumotecan är 120 dagar. o Avstår från att donera spermier o Använder penil/extern kondom vid penil-vaginalt samlag med en icke-deltagare med barnafödande potential som inte är gravid för närvarande PLUS partner använder ytterligare ett preventivmedel (se avsnitt 14.3.3), eftersom en kondom kan gå sönder eller läcka.

8. Användning av preventivmedel bör överensstämma med lokala föreskrifter om metoder för preventivmedel för dem som deltar i kliniska studier. Om preventivmedelskraven i den lokala etiketten för någon av studieinterventionerna är strängare än kraven ovan, ska de lokala etikettkraven följas.

9. Obs: Om deltagaren är azoosperm (vasectomierad eller sekundärt till medicinsk orsak, dokumenterad från platspersonalens granskning av deltagarens medicinska journaler, medicinsk undersökning eller medicinsk historieintervju), krävs inga preventivmedel.

10. För kvinnliga deltagare är en deltagare som tilldelats kvinnligt kön vid födseln berättigad att delta om inte gravid eller ammande, och minst ett av följande villkor gäller:

• Är inte en POCBP, ELLER o Är en POCBP och:

  • Använder ett preventivmedel som är mycket effektivt (med ett misslyckandesfrekvens på 1% per år), med låg användarberoende, eller är avhållsam från penil-vaginalt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsam på lång sikt och konsekvent), som beskrivs i bilaga 4 under interventionsperioden och under minst den tid som krävs för att eliminera studieinterventionen efter den sista dosen av studieintervention. Deltagaren samtycker till att inte donera ägg (ova, oocyter) till andra eller frysa/lagra ägg under denna period för reproduktionsändamål. Den tid som krävs för att fortsätta med preventivmedel för sacituzumab tirumotecan är 210 dagar.
  • Läkaren bör utvärdera potentialen för preventivmedelsmetodens misslyckande (dvs. icke-efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieintervention. Användning av preventivmedel av POCBPs bör överensstämma med lokala föreskrifter om metoder för preventivmedel för dem som deltar i kliniska studier. Om preventivmedelskraven i den lokala etiketten för någon av studieinterventionerna är strängare än kraven ovan, ska de lokala etikettkraven följas.
  • Har ett negativt mycket känsligt graviditetstest (urin eller serum) som krävs av lokala föreskrifter inom 24 timmar (för urintest) eller 72 timmar (för serumtest) före den första dosen av studieintervention. Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste deltagaren uteslutas från deltagande om serumgraviditetsresultatet är positivt. Ytterligare krav för graviditetstestning under och efter studieintervention finns i avsnitt 6.3.1.
  • Avhåller sig från amning under studieinterventionsperioden och under minst 10 dagar efter studieintervention.

  • Medicinsk historik, menstruationshistorik och nyligen sexuell aktivitet har granskats av läkaren för att minska risken för inkludering av en POCBP med en tidig oupptäckt graviditet.

    11. Har tillhandahållit ett arkivtumörvävnadsprov eller senast erhållna kärlbiopsi, incisionsbiopsi eller excisionsbiopsi av en tumörlesion från någon plats som inte tidigare har bestrålats. Tumörer som har växt efter tidigare strålbehandling är tillåtna. Platser bör följa lokala riktlinjer för insamling av färsk vävnad. Vävnad krävs för bestämning av TROP2-status av stödföretagets (Merck) centrala laboratorium.

    12. Deltagare som har biverkningar på grund av tidigare antikancerbehandlingar måste ha återhämtat sig till grad ≤1 eller baslinje (förutom för håravfall och vitiligo). Deltagare med endokrinrelaterade biverkningar som är adekvat behandlade med hormonersättningsterapi är berättigade.

    13. Adekvat laboratorieutvärdering (inom 10 dagar före start av studieintervention), definierad som:

• ANC ≥1 500/µL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Blodplättar ≥100 000/µL
• Totalt bilirubin ≤1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)
• Kreatininclearance (CrCl) ≥30 mL/min

• INR eller PT och aPTT ≤1,5 × ULN såvida inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge PT eller PTT är inom terapeutiskt område för avsedd användning av antikoagulantia

  • Kriterierna måste uppfyllas utan kolonistimulerande faktorer, erytropoetinberoende och utan pRBC-transfusion inom de föregående 2 veckorna.
  • Kriterierna måste uppfyllas utan albuminersättning inom de senaste 72 timmarna.

  • CrCl beräknas med Cockcroft-Gault CrCl-formel = [[140 - ålder (år)] × vikt (kg)] / [72 × serum Cr (mg/dL) × 0,85 för kvinnliga deltagare]. Som ett alternativ kan CrCl bestämmas från en 24-timmars urinsamling.

    14. Vara villig och kapabel att följa studieprocedurer, laboratorietester och andra studiekrav.

    15. HIV-infekterade deltagare måste ha välkontrollerad HIV på ART, definierad som:

• Ha ett CD4+ T-cellantal ≥350 celler/mm³ vid screenings tillfälle
• Ha uppnått och bibehållit virologisk undertryckning, definierad som bekräftad HIV-RNA-nivå under 50 eller LLOQ med den lokalt tillgängliga analysen, vid screenings tillfälle och under minst 12 veckor före screening
• Avsaknad av någon AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna

• Vara på ett stabilt regimen, utan förändringar i läkemedel eller dosmodifikation, under minst 4 veckor före behandlingsstart och samtycker till att fortsätta ART under hela studien. ART-regimen får inte innehålla några antiretrovirala läkemedel som är starka CYP3A4-inducerare/hämmare/substrat. Se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Observera att denna lista inte är uttömmande och att läkare bör granska den lokalt godkända etiketten för all samtidig behandling för att säkerställa att den inte är en stark inducerare/hämmare/substrat av CYP3A4. HIV-testning vid screening krävs inte om inte:

  • Det finns en känd historik av HIV-infektion
  • Det är påbjudet av lokala riktlinjer 16. Deltagare som är HBsAg-positiva är berättigade om de har fått HBV-antiviral behandling under minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virallast före behandlingsstart. Deltagare bör fortsätta antiviral behandling under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV-antiviral behandling efter avslutad studieintervention. Hepatit B-testning vid screening krävs inte om: o Det finns en känd historik av HBV-infektion o Det är påbjudet av lokala riktlinjer 17. Deltagare med en historik av HCV-infektion är berättigade om HCV-virallast är odetekterbar vid screening. Deltagare måste ha avslutat botande antiviral behandling minst 4 veckor före behandlingsstart. Hepatit C-testning vid screening krävs inte om: o Det finns en känd historik av HCV-infektion o Det är påbjudet av lokala riktlinjer

Exklusionskriterier

1. Har en historik av dokumenterat allvarligt torrt ögonsyndrom, allvarlig Meiboms körtelsjukdom och/eller blefarit, eller allvarlig hornhinnesjukdom som förhindrar/fördröjer hornhinneläkning.
2. Har aktiv inflammatorisk tarmsjukdom som kräver immunosuppressiv medicinering eller tidigare historik av inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller kronisk diarré).
3. Har okontrollerad, signifikant kardiovaskulär sjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, inklusive New York Heart Association klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, okontrollerad symtomgivande arytmi, förlängning av QTcF-intervall till >480 ms, och/eller annan allvarlig kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom inom 6 månader före den första dosen av studieintervention.
4. Exponering för tidigare systemisk antikancerbehandling eller strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieintervention, har strålrelaterade toxiciteter, kräver kortikosteroider, och/eller har haft strålpneumonit.
5. Obs: Två veckor eller mindre av palliativ strålbehandling för icke-CNS-sjukdom är tillåtet. Den sista strålbehandlingen måste ha utförts minst 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
6. Mottagande av något annat undersökningsläkemedel eller undersökningsanordning inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.
7. Är för närvarande inskriven på en annan terapeutisk klinisk prövning. Samtidig inskrivning på en annan terapeutisk klinisk prövning eller någon prövning utformad för att påverka effekten av antikancerbehandling är förbjuden.
8. Tidigare behandling med ett ADC som innehåller topoisomeras 1-hämmare.
9. Tidigare behandling med irinotekan eller topotekan.
10. Tidigare behandling med ett TROP2-riktat ADC.
11. Mottagande av ett levande eller levande-attenuerat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.
12. Behandling med starka hämmare eller inducerare av cytochrom P450 3A4-enzym (CYP3A4) inom 2 veckor före den första dosen och under studiebehandlingen.
13. Har en känd ytterligare malignitet som progresserar eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren.
14. Obs: Deltagare med basalcancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinoma in situ (exklusive carcinoma in situ i urinblåsan) som har genomgått potentiellt kurativ resektion utesluts inte.
15. Obs: Deltagare med lågriskig tidig prostatacancer (T1-T2a, Gleason-poäng ≤6 och PSA <10 ng/mL) antingen behandlade med kurativt syfte eller obehandlade i aktiv övervakning med stabil sjukdom utesluts inte.
16. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller carcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila (dvs. utan tecken på progression) i minst 4 veckor som bekräftas av upprepad bildtagning under studiens screening, är kliniskt stabila och inte har krävt steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studieintervention.
17. Har en aktiv infektion som kräver systemisk behandling annat än de som tillåts i avsnitt 4.1.
18. Allvarlig överkänslighet (grader ≥3) mot studieintervention, något av dess hjälpämnen och/eller mot en annan biologisk behandling.
19. Har genomgått större kirurgi eller signifikant traumatisk skada inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention. Förväntan av behovet för större kirurgi under behandlingsförloppet med studieintervention är också exkluderande.
20. Obs: Deltagare som genomgick större kirurgi måste ha tillräckligt återhämtat sig från toxicitet och/eller komplikationer från kirurgin innan studieintervention startar.
21. Har en historik av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
22. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, behandling, laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien eller störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiens krav, så att det inte är i deltagarens bästa intresse att delta