Fase 2-forsøg med Sacituzumab Tirumotecan til behandling af refraktær metastatisk eller ikke-resektabel pladecellecarcinom i anus/rectum

Kriterier for deltagelse

1. Deltagere skal have histologisk eller cytologisk bekræftet pladecellecarcinom i anus eller rektum, der er metastatisk eller uoperabel efter behandlende læges skøn.
2. Deltagere skal have målbart sygdomsforløb i henhold til standard RECIST version 1.1 som vurderet af den lokale stedundersøger/radiologi. Målbart sygdomsforløb defineres som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved røntgenbryst eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR-scanning eller skyvelære ved klinisk undersøgelse. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område betragtes som målbare, hvis progression er påvist i sådanne læsioner.
3. Deltagere skal være blevet behandlet med mindst én, men ikke mere end tre, tidligere systemiske behandlingslinje(r), herunder tidligere cytotoksisk kemoterapi og immunterapi, for uhelbredelig fremskreden eller metastatisk SCC i analkanalen. Tidligere cytotoksisk kemoterapi for metastatisk sygdom er ikke påkrævet for deltagere, der udvikler nye metastatiske læsioner under eller inden for 6 måneder efter afslutning af kemoradiation for begrænset-stadie sygdom.
4. Deltagere skal være ≥18 år.
5. ECOG præstationsstatus 0 eller 1.
6. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. 7. For mandlige deltagere, hvis de er i stand til at producere sæd, accepterer deltageren følgende under interventionsperioden og i mindst den tid, der er nødvendig for at eliminere studieinterventionen efter den sidste dosis af studieinterventionen. Den nødvendige tid for at fortsætte med prævention for Sacituzumab tirumotecan er 120 dage. o Afholder sig fra at donere sæd o Bruger en penile/ekstern kondom ved penil-vaginal samleje med en ikke-deltager med frugtbarhedspotentiale, der ikke er gravid i øjeblikket, PLUS partnerens brug af en yderligere præventionsmetode (se afsnit 14.3.3), da en kondom kan gå i stykker eller lække.

8. Præventionsbrug skal være i overensstemmelse med lokale forskrifter vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske studier. Hvis præventionskravene i den lokale etiket for nogen af studieinterventionerne er strengere end ovenstående krav, skal de lokale etiketkrav følges.

9. Bemærk: Hvis deltageren er azoospermisk (vasectomeret eller sekundært til medicinsk årsag, dokumenteret fra stedpersonales gennemgang af deltagerens medicinske journaler, lægeundersøgelse eller medicinsk historieinterview), er prævention ikke påkrævet.

10. For kvindelige deltagere er en deltager tildelt kvindeligt køn ved fødslen berettiget til at deltage, hvis ikke gravid eller ammende, og mindst én af følgende betingelser gælder:

• Er ikke en POCBP, ELLER ELLER o Er en POCBP og:

  • Bruger en præventionsmetode, der er meget effektiv (med en fiaskorate på 1% om året), med lav brugerafhængighed, eller afholder sig fra penil-vaginal samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende basis), som beskrevet i bilag 4 under interventionsperioden og i mindst den tid, der er nødvendig for at eliminere studieinterventionen efter den sidste dosis af studieinterventionen. Deltageren accepterer ikke at donere æg (ova, oocytter) til andre eller fryse/opbevare æg i denne periode med henblik på reproduktion. Den nødvendige tid for at fortsætte med prævention for sacituzumab tirumotecan er 210 dage.
  • Undersøgeren skal vurdere potentialet for præventionsmetodefiasko (dvs. ikke-overholdelse, nyligt indledt) i forhold til den første dosis af studieinterventionen. Præventionsbrug af POCBPs skal være i overensstemmelse med lokale forskrifter vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske studier. Hvis præventionskravene i den lokale etiket for nogen af studieinterventionerne er strengere end ovenstående krav, skal de lokale etiketkrav følges.
  • Har en negativ højfølsom graviditetstest (urin eller serum) som krævet af lokale forskrifter inden for 24 timer (for en urintest) eller 72 timer (for en serumtest) før den første dosis af studieinterventionen. Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), kræves en serumgraviditetstest. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt. Yderligere krav til graviditetstest under og efter studieintervention er i afsnit 6.3.1.
  • Afholder sig fra amning under studieinterventionsperioden og i mindst 10 dage efter studieintervention.

  • Medicinsk historie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet er blevet gennemgået af undersøgeren for at reducere risikoen for inklusion af en POCBP med en tidlig uopdaget graviditet.

    11. Har leveret en arkivtumørvævsprøve eller senest opnået kernestiks-, incisions- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion fra ethvert sted, der ikke tidligere er blevet bestrålet. Tumorer, der er vokset efter tidligere stråleterapi, er tilladt. Steder skal følge lokale retningslinjer vedrørende indsamling af frisk væv. Væv er påkrævet til bestemmelse af TROP2-status af den støttende virksomheds (Merck) centrale laboratorium.

    12. Deltagere, der har bivirkninger på grund af tidligere anticancertherapier, skal være kommet sig til grad ≤1 eller baseline (undtagen for hårtab og vitiligo). Deltagere med endokrinrelaterede bivirkninger, der er tilstrækkeligt behandlet med hormonerstattende terapi, er berettigede.

    13. Tilstrækkelig laboratorievurdering (inden for 10 dage før start af studieintervention), defineret som:

• ANC ≥1.500/mcL
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
• Blodpladetal ≥100.000/mcL
• Total bilirubin ≤1,5x ~ institutionel øvre grænse for normal (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubin-niveauer >1,5 × ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5x~ ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
• Kreatinin clearance (CrCl) ≥30 mL/min

• INR eller PT og aPTT ≤1,5x~ ULN medmindre deltager modtager antikoagulerende terapi, så længe PT eller PTT er inden for terapeutisk område for tilsigtet brug af antikoagulantia

  • Kriterier skal opfyldes uden kolonistimulerende faktorer, erythropoietin-afhængighed og uden pRBC-transfusion inden for de foregående 2 uger.
  • Kriterier skal opfyldes uden albumin-supplementering inden for de sidste 72 timer.

  • CrCl beregnes ved Cockcroft-Gault CrCl-formlen = [[140 - alder (år)] × vægt (kg)] / [72 × serum Cr (mg/dL) × 0,85 for kvindelige deltagere]. Som et alternativ kan CrCl bestemmes fra en 24-timers urinindsamling.

    14. Være villig og i stand til at overholde studieprocedurer, laboratorieprøver og andre studiekrav.

    15. HIV-infikerede deltagere skal have velkontrolleret HIV på ART, defineret som:

• At have et CD4+ T-celletal ≥350 celler/mm3 ved screeningtidspunktet
• At have opnået og opretholdt virologisk undertrykkelse, defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 eller LLOQ ved hjælp af den lokalt tilgængelige test, ved screeningtidspunktet og i mindst 12 uger før screening
• Fravær af enhver AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder

• At være på et stabilt regime, uden ændringer i lægemidler eller dosisændring, i mindst 4 uger før behandlingsstart og acceptere at fortsætte ART gennem hele studiet. ART-regimet må ikke indeholde nogen antiretrovirale lægemidler, der er stærke CYP3A4-inducere/inhibitorer/substrater. Se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Bemærk venligst, at denne liste ikke er udtømmende, og at undersøgere bør gennemgå den lokalt godkendte etiket for al samtidig terapi for at sikre, at det ikke er en stærk inducer/inhibitor/substrat af CYP3A4. HIV-test ved screening er ikke påkrævet medmindre:

  • Der er en kendt historie for HIV-infektion
  • Påbudt af lokale retningslinjer 16. Deltagere, der er HBsAg-positive, er berettigede, hvis de har modtaget HBV-antiviral terapi i mindst 4 uger og har umålbart HBV-virusbelastning før behandlingsstart. Deltagere bør forblive på antiviral terapi gennem hele studieinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV-antiviral terapi efter afslutning af studieintervention. Hepatitis B-test ved screening er ikke påkrævet medmindre: o Der er en kendt historie for HBV-infektion o Påbudt af lokale retningslinjer 17. Deltagere med en historie for HCV-infektion er berettigede, hvis HCV-virusbelastning er umålbart ved screening. Deltagere skal have afsluttet kurativ antiviral terapi mindst 4 uger før behandlingsstart. Hepatitis C-test ved screening er ikke påkrævet medmindre: o Der er en kendt historie for HCV-infektion o Påbudt af lokale retningslinje

Udelukkelseskriterier

1. Har en historie med dokumenteret svær tør øjensyndrom, svær Meiboms kirtelsygdom og/eller blefaritis, eller svær hornhindesygdom, der forhindrer/forsinker hornhindelægning.
2. Har aktiv inflammatorisk tarmsygdom, der kræver immunosuppressiv medicin, eller tidligere historie for inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk diarré).
3. Har ukontrolleret, signifikant kardiovaskulær sygdom eller cerebrovaskulær sygdom, herunder New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt, ukontrolleret symptomatisk arytmi, forlængelse af QTcF-interval til >480 ms, og/eller anden alvorlig kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom inden for 6 måneder før den første dosis af studieintervention.
4. Eksponering for tidligere systemisk anticancertherapi eller stråleterapi inden for 2 uger før den første dosis af studieintervention, har strålerelateret toksicitet, der kræver kortikosteroider, og/eller har haft strålepneumonitis.
5. Bemærk: To uger eller mindre af palliativ stråleterapi for ikke-CNS-sygdom er tilladt. Den sidste stråleterapibehandling skal være udført mindst 7 dage før den første dosis af studieintervention.
6. Modtagelse af ethvert andet undersøgelsesmiddel(ler) eller undersøgelsesenhed inden for 4 uger før den første dosis af studieintervention.
7. Er i øjeblikket tilmeldt et andet terapeutisk klinisk forsøg. Samtidig tilmelding til et andet terapeutisk klinisk forsøg eller ethvert forsøg designet til at påvirke effektiviteten af anticancertherapi er forbudt.
8. Tidligere behandling med et topoisomerase 1-hæmmer-indholdende ADC.
9. Tidligere behandling med irinotecan eller topotecan.
10. Tidligere behandling med et TROP2-målrettet ADC.
11. Modtagelse af en levende eller levende-attenueret vaccine inden for 30 dage før den første dosis af studieintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
12. Behandling med stærke inhibitorer eller inducer af cytochrom P450 3A4-enzym (CYP3A4) inden for 2 uger før den første dosis og under studiet behandling.
13. Har en kendt yderligere malignitet, der er progressiv eller har krævet aktiv behandling inden for de sidste 3 år.
14. Bemærk: Deltagere med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinoma in situ (undtagen carcinoma in situ i blæren), der har gennemgået potentielt kurativ resektion, er ikke udelukket.
15. Bemærk: Deltagere med lav-risiko tidligstadie prostatacancer (T1-T2a, Gleason-score ≤6, og PSA <10 ng/mL) enten behandlet med definitiv hensigt eller ubehandlet i aktiv overvågning med stabil sygdom er ikke udelukket.
16. Har kendt aktiv CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjerne metastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression) i mindst 4 uger som bekræftet af gentagen billeddannelse udført under studie screening, er klinisk stabile, og ikke har krævet steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af studieintervention.
17. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, bortset fra dem tilladt i afsnit 4.1.
18. Svær overfølsomhed (grader ≥3) over for studieintervention, nogen af deres hjælpestoffer, og/eller over for en anden biologisk terapi.
19. Har gennemgået større kirurgi eller signifikant traumatisk skade inden for 4 uger før den første dosis af studieintervention. Forventning om behov for større kirurgi under behandlingsforløbet med studieintervention er også udelukkende.
20. Bemærk: Deltagere, der gennemgik større kirurgi, skal have tilstrækkeligt kommet sig fra toksicitet og/eller komplikationer fra kirurgien, før de starter studieintervention.
21. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
22. Historie eller nuværende evidens for enhver tilstand, terapi, laboratorieabnormalitet eller anden omstændighed, der kunne forvirre resultaterne af studiet eller interferere med deltagerens evne til at samarbejde med studiekravene, således at det ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage